Inhibitor dipeptidil peptidaze-4-vildagliptin - novi lijek za liječenje dijabetesa tipa 2

Autori: MB Antsiferov, MD, profesor L. G. Dorofeeva, MD

mnogi pacijenti Dijabetes tip 2 dijabetes (DM tip 2) Upotreba oralnih hipoglikemičkih sredstava (PTS) ne dopušta da se postigne željeni kontrole glikemije. Prema studiji UKPDS naknade bolest 3 godine nakon dijagnoze Monoterapija PTS postignutim u samo 45% bolesnika, au 6 godina - samo 30%. Ova situacija zahtijeva razvoj i uvođenje novih proizvoda, što je moguće, ne samo kako bi se uklonili metaboličkih poremećaja, ali i očuvati funkcionalnu aktivnost stanica gušterače, poticanje i aktiviranje fizioloških mehanizama sekrecije insulin i kontrola glukoze u krvi.

Regulacija homeostaze glukoze u tijelu izvodi poligormonalnoy složeni sustav koji se sastoji od hormona i hormona pankreasa inkretina generiranih u crijeva kao odgovor na uzimanje hrane. kod zdravih ljudi zbog učinka inkretina je do 70% postprandijalne izlučivanja inzulina (Sl. 1) [1]. U bolesnika s dijabetesom tipa 2, taj učinak se znatno smanjuje.

Inkretini koji igraju ključnu ulogu u odgovoru na inzulin prekrupe gastric inhibitorv polipeptid (GIP) i glukagon-sličan peptid-1 (GLP-1).

Prijem hrane u probavnom traktu brzo stimulira oslobađanje GIP i GLP-1 su zbog kombiniranog djelovanja:

stimulirati oslobađanje inzulina beta-stanica i inhibiraju proizvodnju glukagon alfa stanice pankreasa na rastuće glukoze u krvi;

povećanje koncentracije inzulina povećanjem iskorištavanja glukoze po perifernim tkivima;

smanjiti otpuštanje glukoze iz jetre.

Inkretini može smanjiti razinu glukoze u krvi je i zbog „neinsulinovyh” mehanizmima usporavanje pražnjenje želuca i smanjiti unos hrane.

U dijabetesa tipa 2 i njihov sadržaj inkretina učinak se smanjuje. Ipak, djelovanje inkretina u tih bolesnika može vratiti primjenom egzogenih tvari. [3] Dakle, rezultat pojasniti ulogu gastrointestinalnih hormona (inkretini) u regulaciji metabolizma ugljikohidrata je stvaranje temelja nove klase lijekovi protiv dijabetesa - inkretinomimetikov (Slika 3.).

Nove smjernice za odabir režima liječenja i algoritmi za održavanje kontrole glikemije, predstavljeni na kongresu Međunarodne dijabetes federacije (Montreal, 18-23 listopada 2009.), bila je naglašena važnost dipeptidil peptidaza-4 inhibitora (DPP-4) i GLP-1 agonista. Pripreme tih skupina preporuča se u gotovo svim fazama terapije dijabetesa tipa 2.

Jedan od članova klase DPP-4 inhibitora vildagliptin je droga (Galvus®) registriran u Rusiji u studenom 2008. godine, vildagliptin se koristi u bolesnika dijabetes Tip 2 u monoterapiji, u dozi od 50 mg ili 100 mg na dan ili u kombinaciji s metformin, sulfoniluree (PSM) ili inzulin.

Selektivni i reverzibilna inhibicija enzima DPP-4 povećava koncentracije endogenog GIP i GLP-1, te također produžuje trajanje njihovoj prisutnosti u plazmi. Vildagliptin time poboljšava fiziološke učinke oba inkretin hormoni, poboljšanja sekrecije inzulina i glukoze snižavanje povećane sekrecije glukagona. Smanjenje višak razine glukagona vrijeme obroka pak, uzrokuje pad otpornosti na inzulin.

Inhibicija DPP-4 pokazano je vildagliptin nakon jedne doze u zdravih dobrovoljaca i višestrukim davanjem u pacijenata s dijabetesom tipa 2. Trajanje inhibicije je ovisan o dozi. Doze od 50 mg do 100 mg po 1 puta dnevno su jednako učinkovita u inhibiciji DPP-4 obroka tijekom dnevnih Međutim, doza od 100 mg je učinkovitiji u noćnoj razdoblje.

Povećane razine GLP-1 i GIP su prisutne u pacijenata s dijabetesom tipa 2 su tretirane vildagliptin za 4 nedel- razine inkretina pokazuje porast nakon uzimanja hrane i posta. Povišene razine zabilježene su i danju i noću.

Glavni klinički učinci lijeka poboljšana kontrola glikemije, smanjuje glikolizirani hemoglobin HbA1c (integralni upravljački indeks ugljikohidrata za 2-3 mjeseci). To omogućava više bolesnika za postizanje terapijskih ciljeva liječenja. Učinci redukciju glukoze i HbA1c ispitani su pomoću različitih metoda (glukoza u plazmi natašte i nakon obroka glukoze u krvi na dan profila, endogene proizvodnje glukoze). Vildagliptin smanjena plazma glukoze nakon obroka u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i u monoterapiji i u kombinaciji s metformin ili lijekovi sulfonilmocheviny najčešće koriste OADs [1]. Osim toga, kod pacijenata koji primaju vildagliptin (4 tjedna) kod pacijenata s dijabetesom tipa 2 pokazala je smanjenje triglicerida u serumu.

Dakle, možemo govoriti o višekomponentnih akcije vildagliptin, što uključuje:

DPP-4 inhibicija (osnovno djelovanje);

povećane razine GLP-1 i GIP (željeni učinak);

Učinak na funkciju pankreasa (amplifikacije odgovora inzulina u beta stanicama i smanjenje glukagon reakciju alfa stanice u glukoza) i otpornosti na inzulin;

učinak na profil glikemije (smanjenje glukoze u plazmi nakon obroka) i endogene proizvodnje glukoze;

snižavanje lipida postprandijalne;

utjecati na pražnjenja želuca.

Više od 20 tisuća. Bolesnici su sudjelovali u kliničkom ispitivanju vildagliptin, pri čemu je 14-og. Pacijenti izravno primio lijek. Sve studije su pod kontrolom, multicentrično, dvostruko slijepo, u paralelnim skupinama.

Vildagliptin nasuprot roziglitazon kao monoterapija

U odnosu na učinkovitost i podnošljivost vildagliptin i roziglitazon 24 tjedana terapije. [8] Pacijenti uključeni u ovu studiju nisu prethodno bili tretirani s lijekovima, počevši od 7,5-11,0% HbA1c su randomizirani na liječenje (50 mg vildagliptin '2 puta / dan) ili roziglitazon (8 mg` 1 puta dnevno). U istraživanju je sudjelovalo 697 pacijenata s dijabetesom tipa 2 (n = 459- vildagliptin roziglitazon n = 238). Glavni parametar ovog istraživanja bio HbA1c Dinamika: na početku i nakon 24 tjedana. Sekundarni parametri studije: dinamika glukoza u plazmi natašte, količina lipida u plazmi natašte dinamici tjelesne težine, učestalost bubri u pozadini terapije.

Rezultati su pokazali značajno smanjenje razine HbA1c u odnosu na početne vrijednosti na 1,1% i -1,3% za vildagliptin i roziglitazona, odnosno (p < 0,001 для обоих препаратов).

U bolesnika s visokim početnim vrijednostima HbA1c (> 9%) je pokazala znatno smanjenje velike dinamike u obje skupine: 1,8% u terapiji vildagliptin (početno 10,0%) i -1,9% u liječenju s roziglitazon (najprije 9,9%). U ovom slučaju, postojala je statistički značajna (p < 0,001) различия по изменению массы тела между группами лечения: вилдаглиптин не влиял на массу тела, прием росиглитазона приводил к ее увеличению в среднем на 4,7 кг. Более высокая частота возникновения периферических отеков была выявлена в группе терапии росиглитазоном (11,1%) по сравнению с группой на терапии вилдаглиптином (4,6%). Результаты показали, что при равной сахароснижающей эффективности вилдаглиптин обеспечивает лучшую переносимость.

Dodavanje vildagliptin za terapiju u usporedbi s metforminom PSM terapiju ili „PSM + metformin”

Učinkovitost i sigurnost vildagliptin (50 mg '2 puta / dan) i glimepiride (pripravak iz skupine koju čine sulfoniluree, koristi pri dozi od 6 mg / dan) za dugotrajnu uporabu je proučavao (52 tjedana) u pacijenata s nedovoljnim glikemije dobru kontrolu (HbA1c 6,5 -8,5%), s metforminom (konstantne doze ~ 1,9 g / dan). Godinu dana kasnije došlo je do smanjenja HbA1c u obje skupine (vildagliptin -0,4% -0,5% - glimepirid), (slika 5). [9] Dakle, kada se dodaju metformina vildagliptin pokazala djelotvornost slično glimepirid.

Osim toga, za vrijeme studije, pacijenti tjelesne težine, to vildagliptin, ostao je stabilan dok u bolesnika liječenih glimepirida, označena debljanje. Razlike među skupinama nakon 52 tjedana iznosila je 1,8 kg. Kroz 52 tjedana terapije u bolesnika koji su primali vildagliptin + metformin, debljanje nije uočen.

Posebna pažnja posvećena je broj usporedbu hipoglikemija u obje skupine: 1,7% bolesnika vildagliptin skupine (n = 1389) i 16,2% bolesnika u skupini glimepirid (n = 1383) se prenese &ge- jedan hipoglikemijski epizode (Sl. 6).

39 epizoda hipoglikemije u vildagliptin skupine registrirano i 554 - u glimepirid grupi. U vildagliptin skupini, nije bilo teških (2. ili u blizini 2. vlasti) hipoglikemije, dok je 10 registrirano u teškim glimepirid grupi hipoglikemije. Do kraja 52 tjedana manja hipoglikemije zabilježeno je u skupini vildagliptin [10].

Vildagliptin + NPH inzulin

U studiji 24 tjedana trajanja terapije u usporedbi učinke vildagliptin (50 mg `2 puta / dan, n = 144) ili placebo (n = 152) u pacijenata s dijabetesom tipa 2 su tretirane s inzulinom (najmanje 3 mjeseca u dozi > 30 U / dan) i nisu postigli adekvatnu kontrolu glikemije (HbA1c osnovica 7,5-11%). Glavni parametar ovog istraživanja bio je procijeniti djelotvornost dodajući vildagliptin inzulina u smislu utjecaja na smanjenje HbA1c u odnosu na monoterapiju insulin.

Općenito, dodatak vildagliptin inzulina značajno smanjena razina HbA1c u odnosu na početne vrijednosti i monoterapija grupi. Razliku među skupinama je -0,3% (P = 0,01). Pacijenti u podskupini starijih &ge- 65 je također pokazala značajno i značajno smanjenje glikemije više od „+” inzulin vildagliptin skupine: -0,7% HbA1c u usporedbi s početnim (p < 0,001).

Osim toga, pokazalo se da je značajno manje u pacijenata terapijske skupine „vildagliptin + inzulina” je epizode hipoglikemije (23% bolesnika pokazalo 113 epizodah- P < 0,01) в сравнении с терапией «плацебо + инсулин» (30% пациентов сообщили о 185 эпизодах). В группе терапии «вилдаглиптин + инсулин» не было ни одного эпизода тяжелой гипогликемии в сравнении с терапией «инсулин + плацебо», где было отмечено 6 эпизодов (рис. 8). Таким образом, несмотря на выраженный сахароснижающий эффект, вилдаглиптин обеспечивает снижение частоты гипогликемических реакций, особенно тяжелых.

Vildagliptin + metformin

Kombinacija „vildagliptin + metformin” je postigao smanjenje razine HbA1c 1.1%, u usporedbi sa skupinom koja je primila placebo + metformin [2, 3]. Pacijenata s nedovoljnim kontrolu glikemije na metformin sama, kombinirano korištenje metformina i vildagliptin 4 puta veću šansu za postizanje naknadu bolesti u usporedbi s kombinacijom „+ metformina placeba” [4]. Osim toga, dodatak prema vildagliptin metforminom terapija pokazala istu djelotvornost kao metformin s tiazolidindioni (TZD). Kada je to primijetio da se ugojiti [5].

Učinkovitost dugotrajnu uporabu vildagliptin istraživanja potvrdili mono- i kombiniranu terapiju, 52 tjedana (Sl. 10).

Rezultati dobiveni na zajedničko korištenje vildagliptin i metforminom, su potkrijepljene ideju stvaranja kombiniranog pripravka GalvusMet® (vildagliptin + metformin), koji je registriran u Rusiji u ožujku 2009. godine. GalvusMet® imenuje se u slučajevima kada se metformin sama ne daje značajan rezultat. Vildagliptin u kombinaciji s metforminom pruža pouzdanu kontrolu glukoze u krvi. GalvusMet® dostupan u tri doze: 50 mg vildagliptin + metformin 500 mg, 850 mg ili 1000 mg. Gledano 2 puta dnevno.

Učestalost štetnih nuspojava s vildagliptin terapije

Ukupna incidencija nuspojava bila je usporediva vildagliptin skupinama + metformin ‘i’ placebo + metformin. " Smanjenje učestalosti poremećaja gastrointestinalnog trakta (probavnog sustava) je navedeno u kombinaciji „metformin vildagliptin +” u 15% slučajeva u usporedbi s kombinacijom „+ metformina placebo” - 18%. Učestalost nuspojava nije povećala s trajanjem terapije. Učestalost ozbiljnih štetnih događaja bila je niska i usporediva u obje skupine. Klinički značajni štetni događaji glavobolja javlja češće, kada uzimanje vildagliptin nego kad prima „placebo + metformin.” Nije bilo pogoršanja nuspojava kada se dodaju metformina terapiji vildagliptin.

U ispitivanjima kombinirane terapije aplikacija vildagliptin to nije bila povezana s povećanjem učestalosti hipoglikemije tijekom kombinaciji s metforminom. Postotak bolesnika s hipoglikemijski zbivanja „vildagliptin + glimepirid” skupine je nešto veća nego u odgovarajućoj placebo skupini (2,4% u odnosu na 0,6%). Bilješke fenomen hipoglikemije bila je blaga i ne dovode do prestanka primjene lijeka. Kao što se očekivalo, što je značajno veća incidencija hipoglikemije opažena u studiji s inzulinom, ali im učestalost je niži u skupini „vildagliptin + inzulin” (23%) nego u skupini „placebo + inzulin” (30%). U skupini „placebo + inzulin” veći broj hipoglikemijski reakcija imali prosječni stupanj ozbiljnosti. U istoj skupini zabilježeno je nekoliko teških epizoda.

U usporedbi s metforminom, pacijenti s postojeće faktore rizika za kardiovaskularne bolesti (, hipertenzije kardiovaskularne i / ili dislipidemije) ne pokazuju veći stupanj smrti, infarkta miokarda (MI), udar kapi i uzimajući vildagliptin. Određene kardiovaskularnih poremećaja (hipertenzija, značajne abnormalnosti u ECG) ne povećava s mono- ili kombinirane terapije.

Dakle, osnovna svojstva vildagliptin su u pogledu štetnih nuspojava:

podnošljivost i sigurnost slično placebo, bez povećanja ukupne stope nuspojava za ključ sustava i organa kao što je na mono i kombinacijske terapije;

bolje podnosi gastrointestinalni trakt u usporedbi s metformin;

bez povećanja rizika od hipoglikemije: priprema ne povećava učestalost hipoglikemija u monoterapiji i u kombinaciji s inzulinom, pokazao manje i jednostavniji težini hipoglikemije od inzulina + placebo ne pokazuju povećanje učestalosti hipoglikemije u kombinaciji s metformin.

Nadalje, vildagliptin ne povećava kardiovaskularni rizik, ne uzrokuje porast tjelesne težine, povećanje incidencije edem, ili kongestivno zatajenje srca, ima neutralan učinak na razinu lipida u postu i ima pozitivan učinak na lipidni profil primio je pisati.

zaključak

Moderna epidemiološku situaciju karakterizira, s jedne strane, značajan porast incidencije dijabetes Tip 2, a, s druge strane, nedostatak učinkovitosti postojećih terapija. U tom slučaju, sve hitniji je razvoj i uvođenje novih lijekova za liječenje dijabetesa tipa 2. Uloga inovativnih lijekova s originalnim mehanizama djelovanja bit će sve važnija, jer oni otvaraju nove mogućnosti za ispravljanje disfunkcije otočića gušterače kod dijabetesa tip 2 i utjecaja na progresiju bolesti. Vildagliptin, kao predstavnik nove klase lijekova za liječenje dijabetesa tipa 2, ima brojne prednosti u usporedbi s konvencionalnom terapijom. Supresijom aktivnost DPP-4 lijeka povećava inkretin hormoni (GLP-1 i GIP). S druge strane, njihove povišene razine, povećanje razine inzulina i smanjuje razinu glukagona, mogu postići bolju kontrolu glukoze u krvi i smanjuju proizvodnju glukoze u jetri. To dovodi do najvažnijeg klinički učinak - ostvarivanje naknade bolesti (smanjenje HbA1c).

književnost

Garber A. et al. Učinci vildagliptin na kontrolu glukoze u bolesnika s dijabetesom tipa 2 Neadekvatno Kontrolirana s sulfonilureje // dijabetesa, pretilosti i metabolizam. 2008- 10: 1326-1463.

Bosi E. et al. Učinci vildagliptin na kontroli glukoze Više od 24 tjedana u bolesnika s dijabetesom tipa 2 Neadekvatno Kontrolirana s metforminom // Diabetes Care. 2007 30: 890-895.

Stratton I. et al. Udruga glikemija s makrovaskularnih i mikrovaskularnih komplikacija dijabetesa tipa 2 (UKPDS 35): Potencijalni Opservacijske studija // BMJ. 2000- 321: 405-412.

Dejager S. et al. Postizanje glikemijski mete vildagliptin // Predstavljen na EASD, 17-21 rujna 2007. (Sažetak-07-899).

Bolli G. i sur. Djelotvornost i podnošljivost vildagliptin vs. Pioglitazon kad Dodano u metformina: 24 tjedna, randomizirano, dvostruko slijepo istraživanje // dijabetesa, pretilosti i metabolizam. 2008- 10: 82-90.

Garber A. et al. Djelotvornost i podnošljivost vildagliptin dodan u sulfonilureji (SU) u pacijenata s dijabetesom tipa 2 (T2 DM) // Predstavljen na ADA, 22-26 lipnja 2007. (Sažetak 501-P).

Rosenstock J. et al. Djelotvornost i podnošljivost na početnu kombinirane terapije s vildagliptin i pioglitazon usporedbi s Komponente monoterapije u bolesnika s dijabetesom tipa 2 // dijabetesa, pretilosti i metabolizam. 2007. 9 (2): 175-185.

Rosenstock J., Baron M.A., Dejager S. et al. Usporedba vildagliptin i roziglitazon monoterapije u bolesnika s dijabetesom tipa 2: 24-tjedna, dvostruko blinde, randomizirano ispitivanje // Diabetes Care. 2007 30: 217-223.

Ferrannini E. et al. 52-tjedna učinkovitost i sigurnost u odnosu vildagliptin glimepirida kod pacijenata s dijabetesom tipa 2, nedovoljno kontrolirani na metformin monoterapiju. Dijabetes Obes Metab. 2009. (u tisku).

Fonseca V. i sur. Dodatak vildagliptin na inzulin poboljšava kontrolu šećera u krvi dijabetes tipa 2 // Diabetologia. 2007 50: 1148-1155.