Inhibitori dipeptidil peptidaze-4 u liječenju dijabetesa tipa 2. mogućnosti kardio

efektivnu kontrolu dijabetesa tipa 2 (T2DM) je aktualna tema koja se stalno suočavaju liječnici. Epidemija dijabetesa tipa 2, s razvojem akutne i kronične komplikacije postaje veliki teret na nacionalna gospodarstva i sustava zdravstvene zaštite. Prema procjenama Međunarodne dijabetes federacije, bolest u svijetu pati 246 milijuna ljudi, što čini 7,3% svjetske populacije u dobi od 20-79 godina. Očekuje se da će se taj broj znatno povećati u idućih deset godina, te će premašiti u 2025. na 380 milijuna [1].

Iako postoje brojne preporuke za promjene u načinu života i prisutnost više lijekova za sniženje glukoze, trenutno svaka 2 od 3 bolesnika dijabetes Tip 2 ne dopire do ciljne vrijednosti glycated hemoglobina HbA1c<7%, установленных American Diabetes Association. Veliki morbiditet i mortalitet povezan s dijabetičke komplikacije. Da je dijabetes tipa 2 je uzrok 44% novih slučajeva zatajenja bubrega dijagnosticiran ezhegodno- 65% slučajeva smrti u bolesnika s dijabetesom tipa 2 su povezane s bolesti koronarnih arterija i insultom- preko 60% amputacijama donjih ekstremiteta obavljaju u osoba s dijabetesom diabetom- je još uvijek vodeći uzrok sljepoće kod odraslih.

U vodećeg istraživanja prošlog stoljeća - Ujedinjeno Kraljevstvo Potencijalni Diabetes Study (UKPDS) i Kontrola i komplikacija Suđenje dijabetes (DCCT) - Pokazalo se da održavanje razine glukoze što bliže normalnim smanjuje rizik od komplikacija. Ali T2DM - progresivna bolest u kojoj konvencionalni tretmani kao što su promjene načina života, korištenje sulfonilureje, metformin, glitazoni kao monoterapija u relativno kratkom vremenu postao neučinkovit za drugi [2]. Otkriće i uvođenje novih lijekovi protiv dijabetesa - dipeptidil peptidaza-4 (DPP-4 inhibitori) bi bilo moguće daljnje poboljšanje kontrole glikemije, što u konačnici može dovesti do sprečavanja ili usporavanja napredovanja neizbježno do sosudis-og komplikacija MD2.

Sada je utvrđeno da u patogenezi šećerne bolesti tipa 2 imaju važnu ulogu ne samo relativni i apsolutni neuspjeh insulin, odražava poremećaje u izlučivanja inzulina, i otpornost na inzulin, ali i poremećaji povezani s djelovanjem inkretina.

Sitagliptin (Janów) - novi oralni lijek za liječenje dijabetesa tipa 2. Ovo je prvi odobreni lijek u novoj klasi hipoglikemijski lijekovi - 4. DPP inhibitor sitagliptinom razlikuje u kemijskoj strukturi i farmakološkog djelovanja drugih lijekovi protiv dijabetesa. Inhibiciju DPP-4 sitagliptin povećava koncentraciju dvaju poznatih obitelji inkretin hormoni: glukagonu sličan peptid-1 (GLP-1) i gastrični inhibitorni polipeptid (GIP). Hormoni luče obitelji inkretina u crijevima tijekom dana, a njihova razina diže odgovor na unos hrane. Inkretini dio fiziološke sustav interne regulacije homeostaze glukoze. Pod normalnim ili povišenim razinama glukoze u krvi od inkretin hormoni obitelji doprinijeti povećanje sinteze i izlučivanja inzulina &beta - stanice pankreasa zbog unutarstaničnih signalnih mehanizama povezanih s cikličkog AMP.

GLP-1 također pomaže da suprimira povišenog izlučivanja glukagona &a - stanice u gušterači. Smanjenja koncentracije glukagona na višim razinama inzulina smanjuju proizvodnju glukoze u jetri, što u konačnici dovodi do smanjenja šećera u krvi.

Pri niskim koncentracijama glukoze u krvi inkretina ove učinke na oslobađanje inzulina i smanjiti izlučivanje glukagona ne poštuje. GLP-1 i GIP ne utječe na otpuštanje glukagona odgovor na hipoglikemiju. U fiziologiches-ki uvjeti inkretina aktivnost ograničena na DPP-4 enzima, koja se brzo stvara hidrolizu da se dobije inkretina neaktivne proizvoda.

Osim djelovanja na poticanju biosinteze insulin i izlučivanje GLP-1 ima značajan utjecaj na druge dijelove posreduje metabolizma, uključujući usporavanje pražnjenja želuca, smanjene potrošnje pischi- toga, to je trofičko djelovanje na stanicama gušterače.

Nekoliko studija [3, 4, 5] su pokazali da se GLP-1 i GIP dati od 60 do 70% od ukupnog inzulina odgovor nakon obroka (inkretina učinak) kod zdravih osoba. U kliničkoj studiji [6] u bolesnika s CD2 inkretina učinak bio prisutan, ali je značajno smanjena u usporedbi sa zdravim ljudima. Kod tih bolesnika nakon oralne primjene glukoze inzulina odgovor je odgođeno kod oba vremena i smanjenje [6].

U drugim studijama [7] proučavao uzroke koji dovode do smanjenja inkretina učinak u CD2. Dakle, Toft-Nielsen i sur. proveli smo kliničkih studija koje analiziraju odgovore GLP-1 i GIP, što rezultira obroka u bolesnika s dijabetesom tipa 2, koji su dodijeljeni bigvanidi, ili njihova kombinacija, u usporedbi sa sličnim podacima u ispitanika s normalnom tolerancijom glukoze. Razine GLP-1 u plazmi nakon obroka u pacijenata s dijabetesom tipa 2 su smanjene u odnosu na normalne pojedince s tolerancijom glukoze. GIP razine u plazmi nakon obroka u pacijenata s dijabetesom tipa 2 su bili slični onima u ljudi s normalnim tolerancijom glukoze.

U drugom kliničkom istraživanju [8], dok stimulirajuće učinke sintetskog GLP-1 i GIP sekreciju inzulina u humani homogene skupine pacijenata s dijabetesom tipa 2, i za osobe s normalnoj toleranciji glukoze. HIP učinak na otpuštanje inzulina je smanjena kod pacijenata s dijabetesom tipa 2 u usporedbi s onima u ispitanika s normalnom tolerancijom glukoze. Učinak GLP-1 nije bilo razlike u pacijenata s dijabetesom tipa 2, i osobe s normalnoj toleranciji glukoze.

Ova istraživanja pokazuju da kod pacijenata s dijabetesom tipa 2, povrijeđene kao kvantitativan sadržaj inkretina (GLP-1), i njihova mehanizma djelovanja (GUI) koji se proširuje naš pogled patogenezi dijabetesa tipa 2. Stvaranje grupa lijekova koji utječu na razinu inkretina, omogućuje poboljšanje kontrole glikemije djelujući na drugoj strani, za razliku od drugih skupina protiv dijabetesa lijekova, patogenetiches Kie jedinice ove bolesti. Osim toga, tu su izvješća na srce ulogu inkretina, što je također vrlo važno, s obzirom na činjenicu da se 65% smrtnih slučajeva u pacijenata s dijabetesom tipa 2 povezan s koronarnom bolesti srca i moždanog udara.

Uloga inzulinotropinsku GLP-1 na DM2 dokazano, ali i mogućnost sudjelovanja u zaštiti srca potrebna daljnja istraživanja. Prema [9-11], GLP-1 ima pozitivan inotropski učinak na kronotropnim i Myo-kartice, ne može provesti u djelovanju &beta - adrenergički blokatori. Nadalje Prijavljeno inzulinotropsku aktivnost, GLP-1 ima izravan utjecaj na miokarda. Visoko selektivni receptori za GLP-1 su u srcu i u središnjem živčanom sustavu, naročito u nucleus tractus solitarius, neuromodulatornim centar kontrolu kardiovaskularni sustav [12]. Detekcija receptora za GLP-1 u srčanom tkivu i autonomnih područja kontrole kardiovaskularnih unaprijeđen daljnja istraživanja, kao što je ta područja su pogodni ciljevi za farmakološke efekte pomoću dugog djelovanja, GLP-1 analoge. U mnogim istraživanjima, dugoročni farmakološke doze GLP-1 imati trajan pozitivan učinak na homeostazu tijekom dodatna poremećaja terapija metaboličkih. Tako je otkrivena mogućnost GLP-1, povećati razinu cAMP u kardiomiocitima u odraslih štakora, ali u ovom istraživanju [13] GLP-1 smanjuje amplitudu smanjenja kontrasta, izoproterenol, što povećava amplitudu. Osim toga, za razliku od izoproterenola, GLP-1 nije imao učinka na intracelularne kalcija tranzicije, ali izazvao blagi intracelularne acidoze. Ostale informacije [14] na ulogu GLP-1 u srcu su dobiveni u istraživanjima s knockout miševima (isključeno) receptora za GLP-1. U dobi od 2 mjeseca u ovih životinja smanjio broj otkucaja srca u mirovanju i povećana lijeve ventrikularne krajnji dijastolički tlak u usporedbi sa zdravim miševima u kontrolnoj skupini. U dobi od 5 mjeseci od strane ehokardiografija i histološki pregled otkrio zadebljanje stijenke lijeve klijetke (LV). Osim toga, imenovanje inzulina su uznemireni kontraktilnost i LV dijastolički funkciju. LV kontraktilnost također povrijeđena u imenovanju adrenalin [14]. U novijem istraživanju [15], Bose i sur. pokazala je značajno smanjenje veličine infarkta djelovanjem GLP-1 i in vitro (izolirana srca štakora perfundira) i in vivo na modelu ishemijsku reperfuzijsku ozljedu. Zaštitno djelovanje je blokiran pomoću in vitro antagonist receptora GLP-1, eksendin 9-39, inhibitori cAMP, fosfatidilinozitol 3-kinaze i inhibitora mitogen-aktivirane protein kinaze, što upućuje na uključenost tih tvari na zaštitni odgovor. Zhao i sur. [16] su također pronašli izravan učinak GLP-1 na kontraktilnost miokarda, unos glukoze u zdravim i post-ishemijskih izoliranim srcima štakora. Mjerili funkcije lijevog ventrikula, infarkta preuzimanje glukoze i laktata proizvodnju u osnovnom stanju i nakon ishemije niske danu, sa ili bez GLP-1, pufera ili otopinu inzulina. GLP-1 gotovo je trostruko uzimanje glukoze miokarda zbog povećane proizvodnje dušikovog oksida, i zasićenost-1 translokaciju i smanjeni pritisak u lijevu klijetku. Nadalje, u stanju značajno poboljšanu postishemii lijevog ventrikula pritisak kraj GLP-1 dijastolički. Tako, u mirovanju, u zdravim srca GLP-1 sniženim kontraktilnost i povećanog uzimanja glukoze u miokardij osim djelovanje inzulina mehanizama, ali poboljšavaju oporavak nakon ishemije od istog mehanizma djelovanja kao inzulina. Podacima Bose i sur., GLP-1 je faktor aktivacije antiapoptotski signalne putove kao što fosfoinozitid-3-kinaze i mitogenom aktivirane protein kinaze. Od ove kinaze su zaštitni faktori za oštećenje srčanog mišića, predložili su da GLP-1 direktno štiti srce od oštećenja preko tih vitalnih signalnih puteva. Studija je koristila oba životinjskih modela i izoliranim ispunjenim srca krys- infarkt miokarda procijenjen je kao krajnji cilj štete. GLP-1 daje prije ishemije pokazala značajno smanjenje u odnosu na miokarda grupe prima valin pirolidid (DPP-4), ili fiziološkom otopinom. Ova zaštita je blokiran u antagonist receptora in vitro GLP-1 - eksendin 9-39, inhibitori cAMP inhibitora inhibitora fosfoinozitid 3-kinaze LY294002 i p42 / 44 mitogenom aktivirane protein kinaze UO126. Autori su pokazali da GLP-1 štiti od infarkta miokarda i izoliran i ne-izoliranom srcu štakora. Ova zaštita je vjerojatno zbog aktivacije kinaze kompleksa [15].

Djelovanja na srce GLP-1 je ispitivana kod pasa s dilatacijska kardiomiopatija uzrokovana prikazivanja, koja je provedena kroz 28 dana [17]. Psi su podvrgnuti 48 sati infuzijom GLP-1 (u dozi od 1,5 pmol / kg / min). Ova doza učinkovito snižava koncentraciju plazme glukoze kod dijabetičara, a ne uzrokuje ozbiljne nuspojave. Infuzija GLP-1 povezana je sa značajno poboljšanje u izvedbi LV udarnog volumena, izbacivanja frakcije, kao i značajno smanjenje lijeve ventrikularne krajnjeg dijastoličkog tlaka, što smanjuje broj SS i, zanimljivo, smanjenje sustavne vaskularnog otpora. GLP-1 je također povećana osjetljivost na inzulin miokarda i trošenja glukoze. Te iste istraživači [18] izvijestili o učincima 72 sata od infuzije GLP-1 (ista doza), dodaje osnovnom terapiju u 10 bolesnika s akutnim infarktom miokarda i lijeve klijetke izbacivanja frakcije <40%, которым была проведена первичная ангиопластика. Группа сравнения получала плацебо. Обе группы имели серьезную ЛЖ дисфункцию (ЛЖ фракция выброса (ЛЖФВ) = 29±2%). ГПП-1 значимо улучшил ЛЖФВ (до 39±2%) и также улучшил системные и местные показатели экскурсии стенок. В других исследованиях на собаках с дилятационной кардиомиопатией, вызванной кардиостимуляцией, изучался эффект 48-часовой инфузии ГПП-1 и его первичного метаболита, образующегося после деградации ГПП-1 под действием ДПП-4, ГПП-19-36 амида [19]. Собаки исследовались в исходном состоянии, а затем после стимуляции инсулином (гиперинсулинемический эугликемический клемп). Собаки с дилятационной кардиомиопатией демонстрировали резис-тентность к инсулину. Удивительно, но и ГПП-1, и ГПП 19 36 амид значительно и в одинаковой степени уменьшали конечное диастолическое давление ЛЖ, улучшали работу ЛЖ и фракцию выброса. Оба пептида увеличивали поглощение глюкозы миокардом независимо от инсулина. В течение инфузии ГПП-17-36 амида 80% его метаболизировалось с образованием ГПП-19-36 амида. В недавних исследованиях с участием людей и животных [20, 21], ГПП-19-36 амид оказался способен незначительно снижать уровень глюкозы в крови независимо от секреции инсулина и глюкагона, на секрецию которых он не влиял. Механизм действия не был установлен, но он может быть связан с кардиальными эффектами. Кардиальные эффекты данного метаболита ГПП-1 имеют потенциальное клиническое значение, так как это предполагает отсутствие данных эффектов при назначении аналогов ГПП-1, которые устойчивы к действию ДПП-4, и при использовании которых данный метаболит не образуется.

Prema Mafong i sur., Infuzija GLP-1 u ljudi i životinja sa zatajenjem srca je rezultirala značajnim poboljšanjem parametara srca. Pacijenata s dijabetesom tipa 2 nalijevanje GLP-1 poboljšan funkcije endotela bez obzira na promjene u osjetljivosti na inzulin [22].

kongestivnog zatajenja srca (CHF) - ozbiljna bolest s lošom prognozom. Dijabetes - nezavisni faktor rizika za kongestivno zatajenje srca, vjerojatno zbog metaboličkih poremećaja u miokardu. GLP-1 potiče izlučivanje inzulina ovisno o glukozi i poboljšava kontrolu glukoze. S druge strane, to može poboljšati metabolizam u miokardu, a time i svoju funkciju. U studiji djelotvornosti i sigurnosti 3 dana infuzije rekombinantnog GLP-1 u otvorenom studiji 6 bolesnika s dijabetesom tipa 2 i kongestivno zatajenje srca je ispitivana i ocijeniti funkciju miokarda. Nije bilo ozbiljnih infuziju, komplikacije, a svi pacijenti završili protokol studija. Neki napredak zabilježen je u statusa glikemije, te je istaknuo blagom tendencijom poboljšanja funkcije miokarda. Zaključeno je da GLP-1 zaslužuje daljnje istraživanje u tih bolesnika. G.G. Sokos et al. istražila sigurnost i učinkovitost 5 tjedana infuzijom GLP-1 (2,5 pmol / kg / min), doda se standardnom terapijom u 12 bolesnika s III / IV zatajenja srca klase (prema kriterijima New York Heart Association), a u usporedbi s rezultatima tretmana 9 zatajenja srca pacijenata koji primaju terapiju standardnu ​​sami [23]. Ehokardiogrami ocjenjuje, maksimalna infarkt potrošnja kisika (VO2 max), test za 6 minuta hoda testu i kvalitete života u bolesnika sa zatajenjem srca (MNQOL). Glavni demografski pokazatelji, standardna terapija i stupanj disfunkcije lijeve klijetke između dvije grupe bile su slične. GLP-1 značajno poboljšava brzinu LV izbacivanja frakcije (21 ± 3% i 27 ± 3% P<0,01), максимальное потребление кислорода миокардом (10,8±0,9 мл/O2/мин/кг к 13,9±0,6 6 мл/O2/мин/кг- P<0,001), расстояние 6-минутной прогулки (232±15 м к 286±12 м- P<0,001) и уровень качества жизни MNQOL (64±4 до 44±5- P<0,01). Положительный эффект был отмечен как у лиц, страдающих СД2, так и у не имеющих данного заболевания. У пациентов контрольной группы, получавших стандартную терапию, не было никаких сущес-твенных изменений в вышеизложенных параметрах. ГПП-1 хорошо переносился с минимальными эпизодами гипогликемии и гастроинтестинальных побочных эффектов. Авторы пришли к выводу, что постоянная инфузия ГПП-1 значительно улучшает функцию ЛЖ, функциональный статус и качество жизни пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью [23]. ГПП 1, вероятно, оказывает физиологические эффекты на сердце, механизм действия которых еще предстоит изучить. При действии на здоровое сердце ГПП-1 может снижать сократимость, но в условиях повреждения сердца ГПП-1 увеличивал его работу и у экспериментальных животных, и у пациентов. ГПП-1 увеличивает секрецию инсулина, а улучшение работы сердца при его применении может быть связано с действием инсулина (был доказан положительный эффект курса инсулинотерапии у пациентов с инфарктом миокарда и СД2 [24]), но также оказывает и прямое воздействие на сердце, независимое от действия инсулина. Необходимо обратить внимание и на метаболит ГПП-1, который является активным агентом в защите сердца. Необходимо проведение независимых исследований для выявления природы вовлеченных рецепторов, тем более, что ГПП 19-36 амид понижает уровень глюкозы в крови у людей и у свиней, независимо от секреции инсулина и глюкагона.

Povećanje razine cirkulirajućeg GLP-1 se može postići ili supkutano davanje GLP-1 i njihovih analoga, ili inhibicijom degradacije preko DPP-4. Egzogeni GLP-1 zahtijeva kontinuiranu subkutano davanje za postizanje farmakološkog učinka. Eksenatid, trenutačno je dostupan GLP-1 mimetik, 2-zahtijeva jednu supkutanu injekciju. Sitagliptin (Janów) nosi 24 sata inhibiciju DPP-4 aktivnosti nakon gutanja 1. oralnoj dozi, što je jedan od njegovih prednosti. U bolesnika s DM2 primanja jedne doze Janów dovodi do inhibicije enzima DPP-4 za 24 sata, što je porast u razini cirkulirajućih inkretini GLP-1 i GIP 2-3 puta, porast koncentracije plazme inzulina i C-peptida, smanjenje koncentracije glukagona krvnoj plazmi, smanjenje glukoze natašte kao i glukoze u krvi nakon unošenja glukoze ili opterećenje hrane. DPP-4 inhibitori također imaju i druge prednosti u odnosu na trenutno koristi hipoglikemijski lijekovi. Jer su inkretina posredovane učinke na biosintezu i otpuštanje glukoza-inzulina su, prilikom upotrebe inhibitora DPP-4 rizik od hipoglikemije je mnogo niži nego kod inzulina, sulfonilurea ili meglitinida. Osim toga, za razliku od inzulina, sulfonilureje i tiazolidindioni, DPP-4 inhibitori ne uzrokuju debljanje. Zbog osobitosti njihovo djelovanje, uporabu DPP-4 inhibitora od interesa u ranim fazama dijabetes tipa 2, kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim formulacije tablete jer mogu doprinijeti pokroviteljstvom &beta stanica - [25].

U ispitivanjima na životinjama, tretman sitagliptinom 2-3 mjeseci parametara poboljšanim ugljikohidrata i metabolizam lipida u miševa s dijabetesom (HbA1c, razina glukoze nakon obroka i glukoze, triglicerida i slobodnih masnih kiselina). Histološka analiza tkiva pankreasa životinja tretiranih s sitagliptina pokazala povećanje broja stanica koje izlučuju inzulin i normalizacija omjera &beta - stanice &a - stanica. sekrecije inzulina u izoliranim životinje primale pankreasa sitagliptinom bio je značajno veći nego u kontrolnoj skupini životinja koje su primale sulfonilureje. Tako, u skladu s podacima dobivenim na životinjama, sitagliptin poboljšana funkcija i masu &beta stanica - [26]. Kao inhibitori DPP-4 mogu obnoviti djelovanje GLP-1 u pacijenata s dijabetesom, može se pretpostaviti da je takva terapija u ranim fazama bolesti će zaštititi &beta - stanice i mogu obnoviti djelomično njihovu sposobnost za normalne sekrecije inzulina. Samo dugoročne studije o terapijskim učincima DPP 4-inhibitora u ljudskoj populaciji s dugim promatranjem stupanj kontrole glikemije (HbA1c) pomoći će dokazati valjanost ove hipoteze. Potencijalni rizik povezan s uporabom inhibitora DPP-4 uključuju proširenje druge peptidnih hormona, neuropeptida, i kemokina, odcjepljuje pomoću proteaza i njihova interakcija sa DPP-4-inhibiraju proteaze. Ne može se isključiti moguće nuspojave nastaju iz promjena u aktivnosti tih glasnika: neurogene upale (tvari P i neuropeptida Y), opće povećanje ekspresije upalnih i alergijskih reakcija (kemokini). DPP-4 i pokazuje druge poslove osim proteolitičke, uključujući aktivaciju T-stanica i proliferacije. DPP-4 je isto tako prisutan na T-limfocitima, gdje je opisan kao receptora CD 26. Učinak farmakološke blokade ovih inhibitora receptora, DPP-4 je ispitivana [27]. Iako je mehanizam djelovanja ove skupine lijekova ukazuje na izglede za njihovo korištenje u dijabetesom tipa 2 je još uvijek nejasno pitanje o njihovoj sigurnosti u smislu mogućih interakcija s drugim neuropeptida i faktora rasta za dugoročnu primjenu u ljudi. Možemo reći da trenutno ne postoji podatke o interakciji s nespecifičnim proteina u propisanim dozama.

Citagliptin

Sitagliptin (Janów) - prvi odobreni lijek u ovoj novoj klasi lijekova. To snižava razinu glukoze u krvi kod pacijenata koji nisu u mogućnosti ostvariti naknadu dijabetes s prehrane i vježbe. Ova priprema se može koristiti kao monoterapija ili kao dodatak u onih bolesnika čija je razina glukoze dosegne normalnu kada se primjenjuju na druge lijekove. Inhibiciju DPP-4 sitagliptin značajno povećava razinu aktivne inkretin hormoni, povećavajući njihovu sintezu i smanjuje oslobađanje gušterače glukagona &a - stanica. Budući da je djelovanje glukoza-sitagliptin, njegovi učinci mogu se vidjeti tijekom vremena razini podizanje glukoze, a kao monoterapija ima isti rizik hipoglikemija, koji je placebo [28].

klinička efikasnost

Dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija o djelotvornosti i sigurnosti sitagliptin su provedena u bolesnika s dijabetesom tipa 2. Prosječna dob sudionika - 55 godina. Istraživanje je provedeno na veliki broj kliničkih studija o uporabi sitagliptina u bolesnika s T2DM kao mono- i kombiniranu terapiju. Sitagliptin smanjuje glycohemoglobin na različitim podacima, od 0.5 do 1% u odnosu na tjelesnu težinu i lipida neutralne [28].

monoterapija

Sitagliptin monoterapija smanjuje razinu glycohemoglobin, postprandijalnu glukoze u krvi i plazma glukoze natašte, u usporedbi s placebom. Smanjenje razine glycohemoglobin bio neovisan o spolu, dobi, rasi, osnovica BMI. Prosječna odgovor na sitagliptinom glycohemoglobin bila veća, to je veća početna razina porasta od norme. Dokazano je da je doza od 200 mg dnevno, ne pruža veću učinkovitost u usporedbi s dozom od 100 mg, međutim samo Preporučena doza od 100 mg u odsustvu bolesti bubrega. Sitagliptin učinak na lipide bio usporediv s placebom. Tjelesna težina ne povećava iz baze prilikom primanja sitagliptin u svakom istraživanju u odnosu na blagi pad u bolesnika koji su primali placebo [28]. Od sitagliptin kao monoterapija zahtijeva netaknut &beta - stanice, to je bolje koristiti u ljudi u ranom razdoblju bolesti.

Kombinacija s metforminom

Sitagliptin u kombinaciji s metformin značajno poboljšava pokazatelja glycohemoglobin posta, i post-prandijalni glukoze u usporedbi s placebom i metformin kombinacije. Nauck et al. u odnosu na kombinaciju metformina uz sitagliptin ili glipizid u bolesnika s dijabetesom, koji nisu postigli zadovoljavajuću kontrolu glikemije na metformin monoterapiju. Sitagliptin plus metformin dobro podnosi i imaju manji rizik od hipoglikemije nego glipizid i metforminom. Do kraja istraživanja, pacijenti na sitagliptin i metformin smanjuje težinu i tretira s glipizid i metformin - udebljali. Kombinacija sitagliptina i metforminom osigurava veći učinak povećanja koncentracije GLP-1 nego monoterapija sitagliptina. Ova kombinacija može biti korisna u bolesnika s dijabetesom tipa 2, zbog značajne koncentracije povećanje inkretina [29].

U kombinaciji s pioglitazon

Sitagliptin u kombinaciji s pioglitazonom značajno poboljšava brzina glycohemoglobin i razine glukoze natašte u odnosu na placebo. Kada je ova kombinacija u bolesnika s vrijednosti manje od 8% glycohemoglobin učinka lijeka očituje u najvećoj mjeri, [29]

U kombinaciji s glimepirid

Glimepirid kombinacija sitagliptina i metforminom, sa ili bez značajno poboljšava razinu glycohemoglobin i glukoze u krvi u usporedbi s placebom u kombinaciji s glimepirid pacijenata s osnovnim glikozilirani hemoglobin 8,3%. Kombinacija sitagliptinom glimepirida, sa ili bez metforminom slučajevima hipoglikemije su češće uočeno i prosječan porast tjelesne težine od 1,1 kg u usporedbi s placebom u kombinaciji s glimepirid. Ako se koristi u kombinaciji s sitagliptin sulfoniluree, sulfonil smanjiti dozu lijeka za smanjenje rizika od hipoglikemije [30].

Sigurnost i podnošljivost

Hipoglikemija kada koristite sitagliptin događa vrlo rijetko u istom postotku kao u placebo, u skladu s učinkom glukoze-inkretina. Češće označena hipoglikemiju koristeći sitagliptin u kombinaciji s pripravkom sulfonilmocheviny- klasi lijekova poznatih česte razvoja hipoglikemije u njihovoj upotrebi. Stoga, kada se koristi kombinacija s jednom sulfonilureom sitagliptina potrebno da smanji dozu sulfonilureje smanjiti potencijalni rizik od hipoglikemije [30].

Većina autora skrenuti pozornost na nedovoljno proučavao efekt sitagliptin na imunološki sustav. U primjeni sitagliptin su slučajevi ozbiljnih alergijskih i dermatološke reakcije. Te reakcije uključuju anafilaksije, angioedem, eksfolijativni dermatitis, Stevens-Johnson sindrom. Zaključeno je da je upotreba sitagliptin contra stranaka koji su pokazali povećanu osjetljivost na lijek, i ima povijest anafilaksije i angioedema. Međutim, prilikom uzimanja ove droge povećava postotak zaraznih bolesti, povećana učestalost mučnine, zatvor, proljev, u usporedbi s placebom, ali ovi događaji su obično blage i umjerene težine, bilo samostalno i nisu povezane s uvođenjem lijeka. Sitagliptin studija kao monoterapija (n = 443), 23 pacijenata (5.2%) izvijestili razvoj nasopharyngitis. Sitagliptin studija, daje u kombinaciji s pioglitazon (n = 175), 11 pacijenata (6.3%) imali su infekcije gornjeg dišnog trakta, te 9 (5,1%) - glavobolje. Prema Renee, frekvencija nasopharyngitis porasla je za 6,4%, infekcije mokraćnog sustava 3,2%. Sve nuspojave su blage i riješiti bez hipoglikemija [29].

U laboratoriju i funkcionalnim ispitivanjima, nije bilo značajne odnose na terapiju promjena od početne vrijednosti u ukupnoj analizi krvi, urina, biokemijskih parametara, vitalnih funkcija i fizički pregled. podaci o neškodljivosti i djelotvornosti sitagliptin u djece i trudnica, te u kombinaciji s inkretina oponašatelji i inzulin nije objavljen. Prema tome, ne postoje preporuke za uporabu lijeka u tim okolnostima. Neki autori su primijetili nikakvu razliku u učinkovitosti i sigurnosti lijeka u starijih osoba u usporedbi s mladima, iako veća osjetljivost nekih starijih osoba od 65 godina ne može se isključiti [30].

Sitagliptin ne može se koristiti u bolesnika s tipom 1 šećerne bolesti ili prisutnost dijabetičke ketoacidoze, jer nije učinkovita i kontraindicirana u tim slučajevima.

Doziranje sitagliptina

Preporučena doza je sitagliptina 100 mg dnevno, bez obzira na obrok. Promjene doziranja je potreban kod pacijenata s blagim do umjerenim jetrena insuficijencija, ili kod bolesnika s blagim bubrežnom insuficijencijom (glomerularne filtracije (GFR) za više od 50 ml / min / 1,73 m2). Smanjenje doze preporučuje se u bolesnika s umjerenim i teškim bubrežnim zatajenjem, kao iu krajnjim stadijem zatajenja bubrega u bolesnika na hemodijalizi. Za pacijente s umjerenom zatajenjem bubrega (GFR 30-50 ml / min / m2 1,731,73) preporučuje se doza - 50 mg / dan. Za bolesnika s teškim zatajenjem bubrega (GFR manje od 30 ml / min / m2) 1,731,73 Preporučena doza - 25 mg / dan. Budući da je doza treba biti u skladu s funkcijom bubrega, preporuča se procijeniti prije uzimanja lijeka, a zatim redovito tijekom prijema. Iako ne postoji formalna smjernice o tome, preporučujemo kvartalnu procjenu bubrežne funkcije. Od sitagliptin izlučuje putem bubrega moraju biti posebno oprezni u procjeni bubrežne funkcije u starijih bolesnika [30].

nalazi

Sitagliptin - lijek se primjenjuje oralno jednom dnevno, kao samostalno sredstvo za poboljšanje kontrole glikemije u pacijenata s dijabetesom tipa 2 kad nije drug terapije (dijeta i fizički opterećenje) nisu dovoljno učinkoviti, kao dodatna terapija Osim terapije dvije druge oralni skupina hipoglikemijski lijekovi - metformin i tiazolidindioni. Ovaj lijek poboljšava kontrolu glikemije inhibicijom enzimskog cijepanja inkretin hormoni (GLP-1 i GIP) DPP-4. Inkretina hormoni utječu na brojne procese regulacije glukoze, uključujući otpuštanje inzulina glukoza-stimulirana i suzbijanje glukagona izdanju, odgođeno pražnjenje želuca, te suzbijanju apetit. Ova jedinstvena klasa oralnih lijekova je alternativa inzulina sekretagogam, zbog niskog rizika od hipoglikemije i neutralnosti u odnosu na debljanje. Kad koristite pretilo, bolesnici s glikirane razine hemoglobina ispod 6,5% sitagliptinom imenovanju će biti sigurniji od primjene sulfonilureje ili meglitinide.

Razmislite imenovanje sitagliptin bi trebao biti u sljedećim slučajevima:

nerado pacijenta koji prima terapiju injekcijske;

povećani rizik hipoglikemija;

s neželjenog povećanja težine.

Trenutno, podaci se očekuje dugoročne studije djelotvornosti i sigurnosti te klase spojeva. Potrebno je dokazati uvjerljivo u studijama koje uključuju ljude štite od &beta - stanica DPP-4 inhibitor učinak. Dijabetesa tipa 2, a nastaje napreduje kao rezultat smanjenja sposobnost &beta stanica - nadvladati otpornost na inzulin. U vrijeme početka bolesti i dijagnoze 2 dijabetesa melitusa tipa 50% djelovanja &beta stanica - već oštećene. osobe s predijabetes ima dovoljnu masu &beta - stanice, čime se koristi od potencijala DPP 4 inhibitora zaustavi progresivno smanjenje svoje mase i funkcije, te u skladu s tim, kako bi se spriječilo napredovanje dijabetes. Možda, inhibitori DPP-4 u budućnosti će biti više koristi u bolesnika s rizikom za razvoj dijabetesa 2 i rane faze bolesti tipa. Osim toga, eksperimentalna istraživanja su pokazala da GLP-1 ima brojne potencijalno korisne učinke na kardiovaskularni sustav. Neki od njih - prevencija od ishemije miokarda i poboljšanja srčane funkcije - dokazano kod ljudi. Međutim ekvivalentnost GLP-1 agoniste, DPP-a 4 inhibitora s obzirom na kardiovaskularni rizik ne može prihvatiti i uzeti za gotovo. Mehanizam djelovanja antagonista GLP-1 i DPP-4 inhibitora do danas, mogućnost zapravo smanjuje kardiovaskularni rizik, ali to mora biti potvrđeno velikim dugoročnim kliničkim ispitivanjima.

autori

Trunina Elena Nikolaevnaassistent Odjel za obiteljsku medicinu, Federalni nastave i istraživanja medicinskog centra, RF predsjednika uprave, Moskva

Petunina Nina Aleksandrovnaprofessor, MD, profesor, voditelj. Odjel za endokrinologiju fakulteta poslijediplomskog obrazovanja liječnika, Gou VPO Prvo Moskva State University Medical nazvana IM Sečenova, Moskva.

Chorbinskaya Svetlana A., MD, profesor, liječnik, voditelj. Zavod za obiteljsku medicinu, Federalni nastave i istraživanja Medical Center, RF predsjednik uprave, Moskva

časopis "dijabetes mellitus"