Iskustvo vildagliptin su bolesna pacijenata s dijabetesom tipa 2 dijabetesa

Moderna epidemiološka situacija u Rusiji karakterizira, s jedne strane, značajan porast incidencije Dijabetes tip 2 dijabetes (DM), as druge strane, nedostatak učinkovitosti postojećih terapija. Često, bolesnici s dijabetes jedan ili više povezanih s kardiovaskularnim bolestima, respiratorne, probavnog i mokraćnog sustava, što se odražava u poteškoćama i ograničenjima odabiru optimalne glukoze sniženje terapiju. U takvoj kliničkoj situaciji, najprirodniji i najučinkovitiji način smanjenja šećera u krvi terapija je imenovanje insulin. Jedan od sastavnih čimbenika terapija inzulinom To je imenovanje svoje visoke doze, što često dovodi do rizika od hipoglikemije, osim toga, moguće debljanje. hipoglikemija To može biti najveća prepreka za optimalne regulacije glikemije, posebno u starijih osoba, koji su manje u stanju odgovoriti na hipoglikemije. U tom slučaju, sve hitniji je razvoj i uvođenje novih lijekova za liječenje dijabetesa [1]. Zbog potrebe za kontrolu kvalitete razine glukoze u krvi bez povećanja tjelesne težine, rizik od hipoglikemije i nepovoljnih učinaka na druge organe i sustave u tijelu, mnogo istraživanja je usmjerena na potragu za novim mehanizma regulacije homeostaze glukoze, koja je počela inkretini - hormona probavnog trakta [2 ]. Da su predstavnici želučanog inhibitorne polipeptida (GIP) i glukagonu sličan peptid-1 (GLP-1), [3]. Detaljni studije su pokazale svoju inkretini izravan utjecaj ne samo na sintezu inzulina u gušterači, ali i u jetri, želuca, moždanog, srčanog mišića [4, 5]. inkretina učinci su jasno prikazani na slici. 1.

Sl. 1. Učinak na ljudsko tijelo inkretina

Inkretini su glavni crijevnim hormona koji se luče kao odgovor na unos hrane i lučenja inzulina glukoza-stimulirana. Inkretina učinak je oko 60% u odnosu na odgovor na inzulin u nakon jela. U bolesnika s razinom DM inkretina smanjen [7], uz infuzije inkretina takvih pacijenata obnavljaju inzulina reakcija, što dovodi do normalizacije glukoze i inkretina potvrđuje ulogu u metabolizam ugljikohidrata [8]. Međutim, inkretini, sintetiziraju se u crijeva kao odgovor na uzimanje hrane, brzo i opsežno inaktivirana enzima dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4). Neaktivni metaboliti inkretini postoje u tijelu samo oko dvije minute. [9] U tom smislu, predloženo je da DPP-4 inhibicija može povećati koncentraciju endogenih inkretina sprečavanjem njihove inaktivacije i time poboljšati oslabljeno dijabetesa inkretina odgovora i poboljšanje stanja metaboličkog kontrole kao rezultat korekcije brojnih nedostataka [10]. Prvi podaci za provjeru te hipoteze, pojavio 2000. [11, 12]. Tako, dijabetičara inkretina učinak može vratiti davanja visoko selektivni inhibitori DPP-4, od kojih je osobito proučavanih se vildagliptin (Galvus), sitagliptinom i saksagliptin. Usporedba glavnih predstavnika inhibitora DPP-4 dat je u tablici. 1.

Mehanizam djelovanja DPP-4 inhibitora kao blizu prirodnih procesa koji se javljaju u zdravog ljudskog tijela. Pod njihovog djelovanja smanjuje učestalost zaštitnih grickalice da pacijenti konzumiraju izbjeći hipoglikemija, smanjujući apsorpciju masti iz crijeva, povećava potrošnju energije, kao i povećanu oksidaciju lipida u obroku [13]. Nadalje, kod dijabetesa, kao rezultat povećane apoptoze beta stanica gube na težini, što je rezultiralo značajnim poremećajima njihove funkcije, od kojih je glavna sinteza inzulina. Fiziološki učinak ove grupe proizvoda podržava vijabilnost beta stanica gušterače povećava svoju težinu za 75% i 65% smanjenja u apoptozi [14]. Mnoge druge DPP-4 inhibitora vildagliptin proučavali [15]. U domaće i inozemne literature sadrži brojne radove posvećene djelotvornosti i sigurnosti vildagliptin i njegovoj kombinaciji s metforminom (Galvus Met) u pretilih bolesnika [16], starije dobi [17], kao i kardiovaskularne poremećaje u bolesnika [18]. Kardiovaskularni učinci vildagliptin smanjena za smanjenje miokardijalnog pregradnja, poboljšanje funkcije endotela, smanjenje od aterogenih frakcija lipoproteina, smanjenje krvnog tlaka (BP), smanjenje simptoma zatajivanja krvi cirkulacije, miokardijalnu zaštitu protiv ishemije, kao i za funkcionalni oporavak miokarda nakon ishemije i povećanje broja inzulin receptora u kardio-miocita [19]. Kardiometabolizm DPP-4 inhibitori su prikazani u tablici. 2.

Dokazi baza za srčanih učinke vildagliptin se sastoji od Nathewani studija (2006), u kojem je pokazao smanjenje sistoličkog krvnog tlaka (SBP) 4,1 mm Hg. Čl. i dijastolički krvni tlak (DAT) - 2,7 mmHg. Čl. pod utjecajem vildagliptin [20] - Bosi studija (2007), sa smanjenjem od 536 pacijenata SBP 8,3 mmHg. Umjetnost i DBP. - 4.5 mm Hg. Čl. [21] - studije Matikainen (2006) sa smanjenjem razine triglicerida [22] - rad Kothny (2008.), koji pokazuje pad ukupne incidencije kardiovaskularnih događaja u usporedbi s placebom i grupne usporedbe 1,15% i 1,29%, respektivno [ 23].

Osim toga, ne treba zaboraviti da je više od 80% starijih bolesnika primljena u općoj bolnici u isto vrijeme kombinirati više od tri bolesti, te u rijetkim slučajevima, pacijenti moraju dijeliti jednu bolest 8-10, od kojih, prema njihovim komplikacije, mogu dostaviti pacijenta s dijabetesom puno problema.

U kontekstu komorbiditeta je vrlo čest polipragmazije i kombinirani lijekovi čine puno češće. Vildagliptin ne reagira s glavnim lijekovima koji se koriste u praksi, uključujući kardiološki angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE inhibitori), srčani glikozidi, statini, oralni antikoagulanti, beta-blokatori, antagonisti kalcija, sredstva protiv trombocita i Sartai. Tijekom cijelog postojanja vildagliptin klinički značajnih slučajeva njegove interakcije s tim lijekovima nije uočeno [24, 25].

Tako, terapija vildagliptin treba davati pacijentima mlađe od kontrole glikemije na monoterapiju inzulina ili metforminom- netolerantne i kontraindikacija za biguanidov- odredište s ponavljajućom hipoglikemijom i ozhireniem- te popratnog patologiji i niske vaskularne usklađenosti.

Da bi se odredila učinkovitost i sigurnost vildagliptin u liječenju bolesna bolesnika s dijabetesom, autori su provedena klinička grupne studiju u ambulantnim uvjetima. Rad 30 bolesnika s dijabetesom tretiranih inzulina pri srednja doza 10,6 ± 35,65 IU dnevno. Dijagnoza dijabetesa, vrsti i težini prilagođena u skladu s preporukama Svjetske zdravstvene organizacije (1999). Studija je obuhvatila bolesnike s indeksom komorbidni tjelesne mase (BMI) od 25 do 45 kg / m2, abdominalna pretilost (suvišak koeficijent debljina odgovara 0,85 u žena i 1.0 za muškarce) i koncentracije glikiranog hemoglobina od 7% do 9% ,

Ispitivanje nije uključen šećernom bolesti tipa 1 bolesnika s preosjetljivošću vildagliptin komponente, bolesnika s karcinomom, a pacijenti s teškim i kronične bubrežne insuficijencije jetre.

U svih bolesnika, na početku i nakon 12 tjedana terapije vildagliptin podvrgnut kliničkim pregledima, antropometrijskih ispitivanja (visina, težina, struka (BMI), faktor gojaznosti (KO)). CO je kao omjer O-do-bok obod (OB). BMI se izračunava formulom Ketle. Svi pacijenti izveden je biokemijska analiza krvi (ukupni kolesterol (TC), lipoproteine ​​niske gustoće (LDL), lipoproteine ​​visoke gustoće (HDL), trigliceridi (TG), aspartat aminotransferaza (AST), alanin-minotransferaza (ALT), kreatinin) i koncentracija glikiranog hemoglobina (NbA1s) natašte glukoza u plazmi je određena. Nadalje, u opsežnom istraživanju bolesna pacijenata ušao ambulantni praćenje krvnog tlaka (ABPM), elektrokardiografija (EKG), echocardiogram (echocardiogram), Holter monitoring, ultrazvuk (SAD) od trbušne šupljine i retroperitonealnog prostora, te određivanje funkcije endotela korištenja uređaj Endo-PAT2000.

Nakon preliminarnog ispitivanja bolesnika, pored rasporedu inzulin daje vildagliptin 50 mg 2 puta na dan. Terapija, imenovan na povezane patologije, studija nije promijenio.

Svi su bolesnici imali različite stupnjeve pretilosti. Prosječna tjelesna težina bila je 85.74 ± 14.6 kg, BMI 32.11 ± 3,64 kg / m2 i 1.0 ± 0.08 KO. Omjer muškaraca i žena u grupi je bila 7 i 23, a njihova prosječna starost 63,37 ± 7,0 godina i 66,24 ± 5,1 godina respektivno. U strukturi komorbiditetni ispitanih pacijenata prevladalo hipertenzije (87%), koronarne srčane bolesti (64%), CRF (13%), kronične opstruktivne plućne bolesti (12%), kolelitijaza (10%) i želuca i duodenum 12 (9%) (Sl. 3).

Sl. 3. spektar komorbiditeta u bolesnika s dijabetesom tipa 2

Sl. 4. Dinamika tjelesne težine i struka na pozadini vildagliptin terapije

Terapija vildagliptin autori su opazili smanjenje postprandial glukoze 15,8% (od 10,08 ± 1,83 mmol / l do 8,49 ± 1,25 mmol / l) (p < 0,05) и уровня глюкозы натощак - на 20,1% (с 7,21 ± 1,31 ммоль/л до 5,76 ± 1,53 ммоль/л) (р < 0,05). Доза вводимого инсулина снизилась с 33,8 ± 8,15 ЕД/сутки до 26,4 ± 5,69 ЕД/сутки. Важным преимуществом терапии являлось то, что достижение целевых значений гликемии не сопровождалось увеличением массы тела. Через 12 недель на фоне применения вилдаглиптина масса тела снизилась на 6,2% (с 85,7 ± 14,6 кг до 80,4 ± 11,8 кг) (p < 0,05). Окружность талии уменьшилась на 5,3% (со 109,2 ± 11,2 см до 103,4 ± 12,3 см) (p < 0,05) (рис. 4).

Nadalje, nakon 12 tjedana tretiranja s autorima vildagliptin navedeno u ispitivanim pacijenata smanjiti ukupni kolesterol 11,4% (od 6.07 ± 1.71 mmol / l do 5,38 ± 1,48 mmol / l) (p < 0,05), ЛПНП на 11,8% (с 3,56 ± 0,88 ммоль/л до 3,14 ± 0,84 ммоль/л) (p < 0,05), ТГ на 20,6% (с 2,14 ± 0,52 ммоль/л до 1,7 ± 0,42 ммоль/л) (p < 0,05).

Sl. 5. Dinamika koncentracije glikiranog hemoglobina u pozadini vildagliptin

U vrijeme uključivanja u studiju za svoje pacijente NbA1s prosječne stope je 7,92 ± 0,57%. Tako 63% bolesnika uočen HbA1c od 7% do 8%, i 33% pacijenata - od 8% do 9%. Općenito, dodatak vildagliptin inzulina za 12 tjedana rezultirala smanjenjem u razini HbA1c do 1,8% u odnosu na osnovne vrijednosti (od 7.92 ± 0.55% do 7,78 ± 0,56%) (p < 0,05) (рис. 5).

U studiji, svi pacijenti podvrgnuti promjene u broju krvnog tlaka. Tako, u skladu s redukcijom ABPM SBP i DBP zabilježen u danu: 3,8% (SBP od 142,0 ± 9,3 na 136,6 ± mmHg 5,3 mm Hg ....) (p < 0,05) и ДАД на 6,1% (с 87,6 ± 5,5 мм рт. ст. до 82,3 ± 5,3 мм рт. ст.) (p < 0,05). В ночные часы САД снизилось на 6,9% (со 129,5 ± 7,3 мм рт. ст. до 120,5 ± 3,21 мм рт. ст.) (p < 0,001), а ДАД - на 7,4% (с 78,1 ± 3,5 мм рт. ст. до 72,3 ± 5,5 мм рт. ст.) (p < 0,01). На фоне лечения вилдаглиптином существенных изменений функционального состояния эндотелия отмечено не было (p > 0,01).

Korištenje vildagliptin ne utječe na ukupan broj prijavljenih srčanih aritmija. Općenito, bolesnika tijekom dvanaest tjedana terapije vildagliptin prema Biokemijski pokazatelji kliničke i epizode hipoglikemije nije opažena, samo jedan od trideset pacijenata (3%), nakon sedam tjedana terapije zabilježen epizoda hipoglikemija 2,8 mmol / l. Nadalje, u jedne bolesnice (3%) je bio tri dana epizoda proljeva i zatim normalizacijom stolice bez prekida.

Rezultati ovog istraživanja ne suprotstavljaju materijali dobiveni Fonseca (2006), koji je u skupini koja se sastoji od 256 pacijenata lošije od metabolizma ugljikohidrata (osnovni glikolizirani hemoglobin 8,4%), uz vildagliptin promatranom učinkovitosti za 24 tjedana (50 mg noći) inzulin (srednja dnevna doza bila je 82 U). Važno je napomenuti da je tijekom promatranog razdoblja, liječenje inzulinom u bolesnika nije promijenilo. Na kraju promatranja vrijednosti glikatiranog hemoglobina u glavne skupine smanjena je za 0,5%, dok je u kontrolnoj skupini (inzulinske placebo) - 0,2%. U isto vrijeme u bolesnika starijih od 65 godina, kombinacija inzulina s vildagliptin pridonijela smanjenju glikoziranog razine hemoglobina od 0,7%, dok je u kontrolnoj skupini zabilježeno je statistički značajna razlika prema dobi.

Dakle, u trenutnoj studiji, autori vildagliptin pokazao visoku učinkovitost u nadoknadu ugljikohidrata i metabolizam lipida, kao i dobar sigurnosni profil. Prihvaćanje lijeka dovelo do smanjenja tjelesne težine bez povećanja kardiovaskularnog rizika, a bez promjene biokemijskih parametara. može se zaključiti na temelju obavljenog posla, da je uvođenje u široku kliničku primjenu novog skupine oralnih hipoglikemijski lijekovi - DPP-4 inhibitora je vrlo obećavajuće za liječenje bolesna starijih dijabetičara.

književnost

Dedov II Shestakova SN Dijabetes u starijih osoba: dijagnoza, klinička obilježja, liječenje. Praktični vodič za liječnike. M. 2011.

Ametov AS, Karpova EV Inkretinomimetiki - nova faza u liječenju tipa 2 šećerne bolesti // pr. Endokrinologiju. 2010, № 23, str. 1410-1415.

Drucken D. J., Nauck M. A. inkretina sustav: agonisti glukagonu sličnog peptida-1 receptora i inhibitore dipeptidil peptidaze-4 inhibitora u dijabetesa tipa 2 // Lancet. 2006, sv. 368, str. 1696-1605.

Romantsova TI inhibitora dipeptidil peptidaze - 4 sitagliptinom nove mogućnosti terapije dijabetesa melitusa tipa 2 // Obesity and Metabolism. 2006. 4 (9).

Maegawa H. sitagliptin dodano u tijeku liječenja pioglitazon studija do-do 52 tjedana u japanskom bolesnika s T2 DM // EASD Poster kolovoza. 2008.

Fonseca V. Dejager S., S. Albrecht vildagliptin kao dodatak na inzulin kod pacijenata s dijabetesom tipa 2 (T2 DM) dijabetesa //. 2006, 55 (suppl 1.): A111.

Toft-Nielsen M. B. Odrednice smetnjama sekrecije glukagonu sličan peptid-1 u pacijenata s dijabetesom tipa 2 // J Clin Endocrinol Metab. 2001 86: 3717-3723.

Vilsboll T. Neispravan pojačavanje odgovora inzulina kasnog na glukozu pomoću GIP u pretilih pacijenata s dijabetesom tipa II // Diabetologia. 2002 45: 1111-1119.

Knop F. K. Razdvajanje dijabetesa tipa 2 nakon želučani bypass operacije: uključivanje crijeva dobivena iz glukagona i glucagonotropic signalizaciju? // Diabetologia. 2009 52: 2270-2276.

Kieffer T.J. Degradacija glukoza-inzulinotropni ovisnog polipeptida i krnjeg glukagonu sličan peptid 1 in vitro i in vivo sa dipeptidil peptidaze IV // Endocrinology. 1995., 136: 3585-3596.

Dekan C. F. Oba subkutano i intravenozno glukagonu sličan peptid 1 brzo razgrađuju s NH2-terminusu na tip II dijabetičara i u zdravih osoba // dijabetes. 1995 44: 1126-1131.

Rothenberg P. tretman s inhibitorom DPP-IV, NVP-DPP728, povećava obroka intaktne GLP-1 i razine smanjuje izloženost glukoze u ljudi // dijabetesa. 2000. do 49 (suppl 1.) A39.

Rosenstock J. Usporedba vildagliptin i roziglitazon monoterapije u bolesnika s dijabetesom tipa 2: dvostruko slijepo, randomizirano ispitivanje // Diabetes Care. 2007. 30 (2): 217-223.

Matikainen N. vildagliptin terapija smanjuje nakon hranjenja crijeva triglicerida-čestica lipoproteina bogatog kod pacijenata s dijabetesom tipa 2 // Diabetologia. 2006 49: 2049-2057.

Duttaroy A. DPP-4 inhibitora povećava vildagliptin neogenesis beta-stanica pankreasa, a smanjuje apoptozu // Poster № 572 predstavljen na ADA, 2005.

Bosi E. Učinci vildagliptin na kontrolu glukoze tijekom 24 tjedana u bolesnika s dijabetesom tipa 2 neadekvatno kontrolirane s metforminom // Diabetes Care. 2007 30: 890-895.

Boschmann M. dipeptidil-peptidaza-IV inhibicija povećava postprandijalnu mobilizaciju lipida i oksidacijom u pacijenata s dijabetesom tipa 2 // J Clin Endocrinol Metab.2009, 94: 846-852.

Nikolaidis L., Mankad S. G. Sokos Učinci glukagonu sličan peptid-1 u bolesnika s akutnim infarktom miokarda i lijeve ventrikularne disfunkcije nakon uspješne reperfuzije // Circulartion. 2004 109: 962-965.

Zabrana K. i kardioprotektivni vazodilatacijske postupci glukagonu sličan peptid 1 receptora su posredovane preko oba glukagonu sličan peptid 1 receptor ovisan i neovisna putovima // Circulation. 2008 117: 2340-2350.

Nathewani A. Smanjenje krvnog tlaka kod bolesnika liječenih vildagliptin kao monoterapija ili u kombinaciji s metformin za dijabetes tipa 2 // ADA. 2006, str. 474.

Diess D., Bosi E. poboljšanu kontrolu šećera u slabo kontroliranim bolesnika s dijabetes tipa 1 pomoću real-time praćenje kontinuiranog glukoze // Diabetes Care. 2006 29: 2730-2732.

Matikainen N. vildagliptin terapija smanjuje nakon hranjenja crijeva triglicerida-čestica lipoproteina bogatog kod pacijenata s dijabetesom tipa 2 // Diabetologia. 2006, 49 (9): 2049-2057.

Ligueros-Saylan M., Schweizer A., ​​S. Dickinson, Kothny W. vildagliptin terapija nije povezana s povećanim rizikom od pankreatitisa // EASD. 2009, poster prezentacija.

Y je-L. Učinak oralne novog dipeptidil peptidaze IV inhibitora vildagliptin na farmakokinetiku i farmakodinamiku varfarina u zdravih osoba // Curr Med Res Opin. 2007 23: 1131-1138.

Ayalasomayajula S.P. Dole K. Evaluacija potencijal za farmakokinetičke interakcije između stabilnog stanja vildagliptin i simvastatina kod zdravih subjekata // Curr Med Res Opin. 2007 23 (12): 2913-2920.

AL Vertkin, MD, profesor

AY Magomedov

A. Skotnikov, MD, Ph.D.

MSMSU, Moskva