Prednosti kontinuiranim otpuštanjem metforminom

Jedna od najčešćih bolesti u modernom društvu je ovisan dijabetes melitus (DM), tip-2. Medicinska i društvena važnost dijabetesa određena je stabilan rast njezine prisutnosti, s visokim rizikom od makrovaskularnih i mikrovaskularnih komplikacija, kao i utjecaj bolesti na kvalitetu i trajanje života pacijenata.

Ključni element patogeneze dijabetesa tipa 2 je vrsta inzulinske rezistencije (IR), koji je određen kao abnormalnu biološkog odgovora od tkiva na periferne učinke endogenog ili egzogenog inzulina. Do danas, postoje jaki dokazi o genetskom određivanju IR. Prema tome, pacijenti s dijabetesom tipa 2 su identificirani tipa točkastih mutacija u genu za receptor leptina, gena za inzulin receptor supstrat 1-(MIR-1) i PPAR-gama (peroxisomeproliferator-activatedreceptor-y) [1]. Jedan od uzroka sekundarne inzulinskom rezistencijom je toksičnost glukoza, t, E. Stanje produženog hiperglikemija smanjuje se u biološkom djelovanju inzulina. U današnjem svijetu, kada je potrošnja energije veća potrošnja energije, R & D je postao glavni čimbenik razvoja abdominalne pretilosti, nakupljanje slobodnih masnih kiselina i, konačno, pojava dijabetesa tipa 2. To dovodi do povećanog rizika od kardiovaskularnih bolesti i prerane smrti.

inzulinska rezistencija klinički se manifestira gubitkom osjetljivost na inzulin u mišićima, jetri i adipoznom tkivu. Tako u mišićnim stanicama smanjuje otpuštanje glukoze u krvi, a recikliranje. U adipocitima razvijaju otpornost na antilipolitička učincima inzulina, rezultirajući u akumulaciji slobodnih masnih kiselina (FFA), i glicerol. Dolazni u jetri SLC postaje glavni izvor aterogenih lipoproteina vrlo niske gustoće (VLDL). inzulinska rezistencija očituje jetrenog tkiva smanjenje Glikogenaza i povećanu glikogenolizu i glukoneogeneze, što rezultira hiperglikemijom razvija [2].

U liječenju dijabetesa tipa 2 ima važnu ulogu u utjecaju ključnih patogenim karika u razvoju bolesti - IR. U tu svrhu, više od 50 godina u medicinskoj praksi koristi bigvanid. Najsigurniji predstavnik ove klase u pogledu razvoja mliječne acidoze je metformin. Do sada je, prema International Diabetes Federation, metformin - lijek prvog izbora za novo dijagnosticiran dijabetes tipa tipa 2. Godine 2006., američki i Europsko udruženje dijabetologa preporučiti metformin kao prvu liniju liječenja u kombinaciji s ne-farmakološko liječenje dijabetesa tipa 2.

Metformin smanjuje TS koja se javlja obnavljanjem poremećena postreceptor mehanizme inzulina (npr, tirozin, fosfotirozinfosfatazy). U tom slučaju primjenjuje sljedeće učinke: 1) povećana jetrene vezanja glukoze, mišićne i masne stanice koje posreduje smanjenje količine i djelovanje transportera glukoze GLUT 1, zasićenost-3 i zasićenost-4-2) smanjuje brzinu stvaranja glukoze smanjenjem jetri glukoneogenezu inhibira oksidaciju lipidov- 3) bolje iskorištenje intestinalne sluznice i smanjuje razinu glukoze u koncentraciju glukoze u portalne vene sustava. To smanjuje razinu glukoze, čime se smanjuje potreba za izlučivanje inzulina.

Nadalje hiperglikemije svojstva metformin identificirati i drugih klinički učinci. UKPDS studije došlo je do smanjenja ukupnog rizika smrtnosti od 36%, rizik od smrti povezane s komplikacija dijabetesa 42%, rizik komplikacija dijabetesa 32%, a rizik od infarkta miokarda od 39% u pretilih pacijenata tretiranih s metforminom. [3]

Metformin ima pozitivan učinak na lipidni profil. To značajno smanjuje trigliceride u plazmi i VLDL. Analiza 29 studija pokazala značajno povećanje razine lipoproteina visoke gustoće (HDL) na metformin [4]. Studije su također bili u stanju pokazati očite prednosti lijeka u odnosu na mikroalbuminurija u bolesnika s dijabetesom [5].

Nadalje, metformin poboljšava fibrinolizu smanjenjem aktivnosti aktivatora plazminogena (1-1 PAI) inhibitora u adipocitima, miocita, endotelne stanice, smanjuje agregaciju trombocita i usporava diferencijaciju monocita u makrofage [6]. Na blagotvornih učinaka metformina na fibrinolize aktivnost krvi i krvnih žila patologije kod dijabetesa tipa 2 je istaknuo analizom prospektivno istraživanje UKPDS podatke. Nađeno je da kod pacijenata s dijabetesom tipa 2 su tretirani monoterapiji ili kombiniranoj terapiji s metforminom, postoji smanjenje rizika od vaskularnih komplikacija u odnosu na bolesnika liječenih sulfonilurea ili inzulinom.

Metformin ima protuaterosklerotični djelovanje in vitro, djelujući na ranim fazama ateroskleroze, narušavanja prianjanje monocita i njihova transformacija sposobnost to hvatanje lipida. Lijek inhibira proliferaciju glatkih mišićnih stanica. Normalizacija ciklus Arteriole redukcije / opuštanje, smanjenje propusnosti krvnih žila zida vazozaštitni učinaka metformina [7]. Terapija metforminom povećava transport glukoze u endotelu i vaskularnom glatkom mišiću i srčanog mišića. Nedavne studije su pokazale da metformin ima pozitivan učinak na oksidativni stres. Prema najnovijim znanstvenim podacima, lijek može ili hvatanje slobodnih radikala izravno ili neizravno smanjiti njihov sadržaj zbog inhibicije intracelularne formiranja superoksid radikala (O2-), koji je jedan od glavnih izvora oksidacije NADPH oksidaze.

Metformin ima anoreksični efekt, mehanizam koji nije u potpunosti razjašnjen. Smatra se da je ovaj efekt posljedica učinka lijeka na metabolizam glukagonu sličan peptid-1 (GLP-1), koji regulira prehrambenih navika [8]. Debeo metformin nakon unošenja glukoze uzrokuje značajno povećanje koncentracije GLP-1 u 30 i 60. minute testa na nepromijenjenu razini bazalne peptida. U miješanom plazmi i pufer otopini koja sadrži enzim dipeptidil peptidaza-4, metformin inhibiran degradaciju GLP-1. Prema rezultatima pokusa na životinjama, anoreksični efekt metformina, očito, također povezana s djelovanjem lijeka na središnjoj razini hipotalamusa neurona [9]. Moduliranjem ekspresiju neuropeptida anorektičko gama, metformin smanjuje tjelesnu težinu.

U posljednjih nekoliko godina, posebna se pažnja na mogućnost korištenja metformin s bezalkoholnih bolest masne jetre, razvoj koji je također povezan s IR. Studija Chen S. P. pokazala smanjenje hepatomegaliju, steatoze i normalizacija jetrenih enzima u bolesnika metformin [10].

Metformin se koristi kao jedna od glavnih pravaca liječenje hormonalnih poremećaja sindroma policističnih jajnika (PCOS). Sam ili u kombinaciji s klomifen lijeka korištena za induciranje ovulacije u žena s PCOS [11].

U suvremenoj literaturi postoje dokazi o upotrebi metformina tijekom trudnoće u žena s PCOS-om. Rezultati istraživanja pokazuju smanjenje rizika od gubitka ploda u prvom tromjesečju ove žene u liječenju metforminom [12]. Nekoliko kohortne studije koje uključuju žene s PCOS koji su metformin tijekom trudnoće, potvrdio relativnu sigurnost lijeka u drugom i trećem tromjesečju trudnoće [13, 14]. No, treba napomenuti da je, unatoč studijama, trenutno je u Ruskoj Federaciji, upute za korištenje metformina pruža informacije o kontraindikacijama imenovanju lijeka tijekom trudnoće.

U nedavnom ispitivanju pokazano je da se in vitro metformin suzbija upalne reakcije aromatazni aktivaciju i proliferaciju endometrija stanica strome [15].

Metformin također utječe na sekreciju hormona masnog tkiva koji su uključeni u regulaciji energetske homeostaze, djelovanje inzulina i metabolizam lipida. Tako je, prema novijim studijama, metformin izravno smanjuje lučenje leptina stimulirati p44 / p42 mitogenom aktivirane protein na razini adipocita [16]. Istraživanje provedeno u pacijenata s dijabetesom tipa 2, pokazala povećanje koncentracije u krvnoj plazmi resistin tijekom liječenja s metforminom [17].

Tijekom proteklog desetljeća, brojne su studije pokazale da je u usporedbi s drugim metformin antidijabetičkih lijekova ima snažno djelovanje protiv raka inhibicijom proliferacije tumorskih stanica dojke, prostate, debelog crijeva, endometrija, jajnika [18]. Mnoge studije opservacijskih prijavio smanjenje učestalosti raka u bolesnika s dijabetesom tipa 2, metformin standardnim dozama (1500 do 2250 mg / dan u odrasle osobe) [19, 20]. Evans i suradnici [21] prijavio smanjenje rizika od raka u dijabetičkih bolesnika liječenih metforminom (u usporedbi s pacijentima u dostavi lijeka). Međutim, daljnje kliničke studije za procjenu učinaka metformina na pojavu recidiva raka i opstanak.

Dok je većina dokaza podupire ulogu metformina u liječenju raka, dobiveni su od retrospektivnih studija, povezanih s dijabetesom, neki klinička ispitivanja su provedena na osobama bez dijabetesa. Nedavna studija procjenjuje kemoprevencijskog učinka metformina na rektalnu abcrantnog kripte žarišta (OVK), koja endoskopska surogat marker za rak debelog crijeva. 26 su slučajnim odabirom s nedi- jabetičnom OVK, od kojih je 12 pacijenata primili metformin dozu 250 mg / dan tijekom jednog mjeseca, 14 pacijenata bila kontrolna skupina. Kao rezultat toga, u skupini bolesnika liječenih metforminom, prosječan broj ASC po pacijentu značajno smanjen. U kontrolnoj skupini nije bilo značajne promjene u prosječnom broju OVK po pacijentu. Osim toga, prosječni broj malih i displazične OVK prepolovljen u grupi u odnosu na izvor metformin [22]. Interimska analiza u tijeku istraživanja s metforminom novodijagnosticiranih bolesnika od karcinoma dojke je pokazala da je siguran metformin, dobro se podnose i imaju pozitivan učinak na metabolizam inzulina i apoptoze inhibiranjem proliferacije tumorskih stanica [23, 24].

Nažalost, prenosivost metformina ograničena nuspojavama u probavnom sustavu (probavnog sustava), koji, prema nekim razvoj gotovo 25% pacijenata, što dovodi do prestanka doziranja 5-10% pacijenata. Do danas, mehanizam nuspojava iz probavnog trakta je još uvijek nepoznat. Drobljenje i prima veliku količinu tableta može dovesti do smanjene usklađenosti. To nije dovoljno dobar podnošljivost probavnog trakta i potrebu za primanje više od jednom dnevno dovodi do smanjenja pridržavanje metformina terapije u nekih bolesnika.

Stvaranje metformin produljuje djelovanje odlučili tih problema. Dugo Glyukofazh - oblik doziranja s odgođenim apsorpciju jedanput na dan, koji sprečava koncentraciju vrhova metformin u krvi. Lijek je već registriran u Ruskoj Federaciji, a njegove prednosti su jednostavnost korištenja (1 dnevno), bolje podnose probavnog trakta.

Usisavanje metformin tablete produljenog djelovanja vrši na ograničenom dijelu gornjeg gastrointestinalnog trakta, uz koncentraciju lijeka u lumen crijeva javlja iznad praga „usisavanje zasićenja” i jednostavno usporavanje oslobađanja aktivne tvari iz tablete njegova apsorpcija tijekom cijelog crijeva. Jedinstvena GelShield gel difuzija sustav omogućuje postupno i ujednačeno izdanje metforminom tableta Glyukofazh® dugo.

Tablica. predstavila je rezultate dva potencijalnim i dvije retrospektivne studije podnošljivosti formulacija s produljenim oslobađanjem od metformina u četiri centara u Velikoj Britaniji. U ispitivanjima provedenima u bolesnika s tipom 2 prijevodu prve vrste, ne može tolerirati redovite metformin za produljenu lijekovima. Većina pacijenata (62-100%) Long Glyukofazh dobro podnose [25].

Kasnije, u randomiziranoj, dvostruko-slijepom, usporednih skupina studija u Velikoj Britaniji je pokazala da je učinkovitost konvencionalnih usporedbi s metforminom Glucophage Long u smanjenju razine glikoziliranog hemoglobina bile su slične. U retrospektivnoj studiji tipa „slučaj - kontrole”, iako postoji razlika u učestalosti nuspojava na probavnom traktu između bolesnika koji su uzimali konvencionalne metformin (11,39%) i Glyukofazh dugo (11,94%), došlo je do značajnog smanjenja ozbiljnosti gastro crijevne nuspojave u bolesnika koji su bili preneseni na konvencionalne primatelja metforminom Glucophage dugo. Daljnje promatranje pokazalo je porast pridržavanje metforminom u bolesnika koji uzimaju to u obliku oblike doziranja s produljenim otpuštanjem (Glyukofazh dugo), u usporedbi s onim pacijentima koji su primali standardnu ​​formu metformina. U skupini bolesnika, među kojima je bio siromašan pridržavanje terapije metforminom neposrednog oslobađanja, značajan porast pridržavanje terapije na pozadini imenovanja Glyukofazh Long navedeno. Poboljšanje prianjanja na liječenje, promatrano u pozadini promjena u obliku za doziranje metformina je povezana s poboljšanom kontrolom glikemije usprkos upotrebi lijeka u nižim dozama [26].

Dakle, metformin i dalje biti prva linija farmakološku intervenciju kod dijabetesa tipa 2. Njegova učinkovitost i sigurnost je pokazao 50 godina iskustva u uspješne primjene u kliničkoj praksi, a dodatni efekti omogućuju da se smanji rizik od kardiovaskularnih komplikacija. Nova dugo-djelujući oblik Glucophage metformin Long može poboljšati kvalitetu života pacijenata, uklanjanje gastrointestinalni poremećaji, i uvelike pojednostavljuje režim liječenja.

književnost

Barsh G.S., Farooqi I. S., S. i sur O'Rahilly. Genetika regulacije tjelesne težine // prirode. 2000. 404: 644-651.

Bock G., E. Chittilapilly, Basu R. et al. Doprinos jetre i inzulinske rezistencije ekstrahepatičkom patogenezi smanjenu glukozu na tašte. Roleofincreasedrat-esofgluconeogenesis // Dijabetes. 2007. 56: 1703-1710.

Genuth S. UKPDS i njegov globalni utjecaj // Diabet Med. 2008 25: 2: 57-62.

Wulffele M. G., A. Kooy, de Zeeuw D., D. C. Stehouwer, Gansevoort R.T. Učinak metformina na krvni tlak, u plazmi kolesterola i triglicerida u diabetes mellitus tipa 2: sustavni pregled // J. Intern. Med. 2004. 256: 1-14.

Erdmann E. mikroalbuminurija kao pokazatelj kardiovaskularnog rizika u bolesnika s dijabetesom tipa 2 // Int. J. kardio. 2006. 107: 147-153.

Cusija K., A. Consoli, A. De Fronzo R. metaboličke učinke na metformin glukoze i laktata u metabolizmu inzulin-ovisnog dijabetes melitusa // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. 81: 4059-4067.

Mkrtumian AM Biryukova EV Metformin - jedini je bigvanid sa širokim rasponom aktivnosti preporučene od strane IDF kao prvog izbora lijek izbora // ruskog Journal of Medicine. 2006 14: 27: 1991-1996.

Mannucci E., A. Ognibene, Cremasco F. et al. Učinak metformina na glukagon-poput peptid 1 (GLP-1), a razina leptina u pretilih nondiabeticsubjects // Diabetes Care. 2001. 24 (3): 489-494.

Chau-Van C Gamba M., Salvi R. et al. Metformin inhibira adenozin 5'-monofosfat-aktivirane aktivaciju kinaze i sprječava povećanje ekspresije neuropeptida Y u kultiviranim neuronima hipotalamusa // Endocrinology. 2007. 148 (2): 507-511.

Chen S. Q. Liu Q., Sun H., Tang L., Deng J.C. Učinci metformina na masne jetre u štakora dijabetes otporan // ZhonghuaGanZang Bing Zazhi. 2005. 13 (12): 915-918.

Diamanti-Kandarakis E., Christakou C. D., Kandaraki E., F. Economou N. Metformin: stari lijekovi nove fation: razvija nove molekularni mehanizam i kliničke posljedice u sindromom policističnih jajnika // Eur. J. Endocrinol. 2010. 162 (2): 193-212.

Glueck CJ, Goldenberg N., P. Wang, Loftspring M., Sherman A. Metformin tijekom trudnoće smanjuje inzulin, otpornost na inzulin, izlučivanje inzulina, težinu, testosteron i razvoja dijabetesa trudnica: prospektivno uzdužnu procjenu žena sa sindromom policističnog jajnika iz predrasuda tijekom trudnoće // Human Reproduction. 2004. 19: 3: 510-521.

Genazzani A.D., Ricchieri F., Lanzoni C. Upotreba metformina u liječenju sindroma policističnih jajnika // ženska Health (LondEngl). 2010. 6 (4): 577-593.

KOVO M., A. Weissman, Gur D. et al. Neonatalni ishod policističnih jajnika bolesnika liječenih sindroma metforminom trudnoći // J. Matern. Fetalni. Neonat. Med. 2006. 19: 415-419.

Takemura Y., Osuga Y., Yoshino O. et al. Metformin potiskuje interleukin (IL) -1-beta inducirana IL-8 produkcije, aromataze aktivaciju i proliferaciju stanica strome endometroznom // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. 92: 3213-3218.

Klein, J., Westphal S., D. Kraus, Meier B. et al. Metformin inhibira izlučivanje leptina preko mitogenom aktivirane protein kinaze signalnom putu u adipocitima smeđe // Journal of Endocrinology. 2004. 183: 299-307.

Jung H. S., Youn B. S., M. Y. Cho, Yu K. Y. i sur. Učinci roziglitazon i metforminom na plazma koncentracija resistin u pacijenata s dijabetesom tipa 2 // melitusa Metabolism. 2005. 54 (3): 314-320.

Dowling R. Goodwin P. J., Stambolić V. Razumijevanje korist upotrebe metformina u liječenju raka // BMC Medicine. 2011. 9: 33.

Decensi A., Puntoni M. Goodwin P. Cazzaniga M. Gennari A. metformin i rizik od raka kod dijabetičara: sustavni pregled i meta-analiza // Rak Prethodna. Res. (PHILA). 2010, 3: 1451-1461.

Landman G.W., N. Kleefstra, van Hateren K.J. Metformin povezane s manjim smrtnosti od raka kod dijabetesa tip 2: ZODIAC-16 // Diabetes Care. 2010. 33: 322-326.

Evans J. M., Donnelly L.A., Emslie-Smith A. M., R. Alessi D., D. A. Morris Metformin i smanjuje rizik od raka u dijabetičara // BMJ. 2005. 330: 1304-1305.

Hosono K., H. Endo, Takahashi H., M. Sugiyama, Sakai E. et al. Metformin smanjuje debelog neprirodni kripti žarišta u kratkoročnom kliničkog ispitivanja // Cancer Prethodna. Res. (PHILA). 2010, 3: 1077-1083.

Niraula S., Stambolic V., Dowling R. J. O., Ennis M., Chang M. C. i dr. Klinički i biološki učinci metformina u ranoj fazi raka dojke // Cancer Res. 2010. 70 (24 Suppl): 104s.

Hadad S. M. Dewar J. A., Elseedawy E. Jordan L. B., Purdie C, Bray S. E. Thompson A. M. Gene Potpis metforminom akcija na primarni karcinom dojke unutar raspona od prilike randomizirano kliničko ispitivanje // J. Clin. Onco. 2010., 28 (Suppl): 560.

Feher M.D., Al-Mrayat M., J. kočnice, Leong K. S. Podnošljivost produljenim otpuštanjem metformin (Glucophage® SR) u osoba s intolerancijom na standardne metformina - rezultate iz četiri centara UK // Br. J. Vasc dijabetes. Dis. 2007 7: 225-228.

Donelly L. A., Morris A. D., Pearson E. R. Pridržavanje u bolesnika s prenesenim otpuštanjem metformin neposredno u formulaciji s produženim oslobađanjem: populacija bazi studija // Diabetes, ObesityandMetabolism. 2009. 11: 338-342.

NA Petunina, MD, profesor

IA Kuzin

Medicinski fakultet Sveučilišta Prvo MGMU ih. Sečenova Ministarstvo zdravstva Rusije, Moskva