Liječenje dijabetske polineuropatije

Visoke doze vitamina B tradicionalno se koriste za liječenje raznih kliničkih oblika lezija perifernih živaca, uključujući dijabetička polineuropatija (DPN), koji se temelji na kliničkim podacima da je nedostatak vitamina B1 (tiamina), B6 ​​(piridoksin) i B12 (cobalamin), dovodi do razvoja perifernih živaca. U kroničnom nedostatak tiamina prehrambenih razvija distalni senzomotoričku polineuropatije nalik alkohola i DPN, naznačen time, vitamin B1 može spriječiti razvoj polineuropatije, ili dovodi do značajnog njegove regresije. DPN rezultat kombinirane sloma tankih i debelih nervnih vlakana perifernih živaca i karakteriziran je stalan gubitak živčanih vlakana.

DPN klinički se očituje tipičan nelagodu (pozitivne simptoma neuropatske - gađanje bol, pečenje, parestezije, ukočenost) i neurološke deficite (negativne simptoma neuropatske - smanjenje osjetljivosti svih modaliteta, tetiva refleksa, slabost mišića). DPN razvija uglavnom u nogama, poremećaji osjetilnih uvijek prevladavaju preko motora, a proces je simetričan. [12] U vezi s kliničkom slikom točnom nazivu DPN - distalnog simetrične senzomotornom DPN. Razne vage omogućuju kvantitativno ispitivanje pozitivnih i negativnih simptoma neuropatske naširoko koristi za procjenu učinkovitosti liječenja DPN.

Glavni okidač za pojavu DPN je hiperglikemije, induciran dijabetes mellitusa (DM). Povećan sadržaj glukoze dovodi do značajnog povećanja razine slobodnih radikala u staničnom membranom i citoplazmi stanica - oksidacijskog stresa. Oksidativni stres pojavljuje na pozadini nedostatka učinkovitosti antioksidansa sustava bolesnika s dijabetesom koja ima genetsku podlogu. [30] U 2005, američki znanstvenik Michael Brownlee u poznatom „Bentingskoy predavanja” predstavio glavne odredbe biokemijske i molekularne osnove razvoja novčanog toka, koji trenutačno dijeli većina istraživača problema novčanog toka. Oksidativni stres uzrokuje mitohondrijsku oštećenja DNA u odgovor na oštećenje DNA aktiviranog posebnu regenerativno polimeraze (PARP), što dovodi do blokade metabolizma glukoze s nakupljanjem intermedijarnih produkata metabolizma [11]. Akumulacija intermedijarnih proizvoda metabolizma glukoze uzrokuje veliku količinu AGE (Advanced glicated krajnjih proizvoda - prekomjerne krajnji glikozilacije proizvoda), koja tvori patologiju endotelnih i živčanih stanica s oslabljenim državnim stijenkama mikrocirkulacijskih patologiji krvnih žila i razvoju perifernih živaca. Pokazuje veliku ulogu u razvoju DPN receptora promjenu stanja za AGE (bjesni) na fazi intoleranciju glukoze, koji uzrokuje aktivaciju nuklearnog faktora (NF - nuklearni faktor) - NF-kB i znatno pogoršava endoneurial protok krvi [36].

intenzivna terapija inzulinom To može smanjiti rizik od novčanog toka, ali nisu u mogućnosti da u potpunosti spriječiti njegov nastanak ili uzrokovati ozbiljne regresije DPN. U EURODIAB IDDM komplikacija studija pokazuje da čak i pod idealnim za kontrolu SD (glycohemoglobin HbA1c manje od 7%) i dalje se razvija DPN [37], vjerojatno zbog fenomen "hiperglikemijski (metabolizma) memorija" [11]. Postizanje ciljne glikemijski brojeva je prvi i vrlo važan korak u liječenju novčanog toka, ali u isto vrijeme potrebno je provesti patogenu tretman za korekciju glavnih metaboličkih i vaskularnih poremećaja, podlozi novčanog toka. Što prije počnete patogenu liječenje DPN, vjerojatno usporiti gubitak živčanih vlakana perifernih živaca.

Glavni patogenetskih lijekovi za liječenje metaboličkog DPN su antioksidansi (Thiogamma) lijekovi i vitamini B (Milgamma, Milgamma kompozitum). Pokazano je da se smanjenje oksidativnog stresa pomoću pripravaka tioktičnu kiselinu (Thiogamma) dovodi do smanjenja kliničkih manifestacija i elektrofiziološki DPN [3, 33].

vitamine B kompleksa pripravci (Milgamma, Milgamma kompozitum) ne manje od široko antioksidanse (Thiogamma) koriste se za liječenje DPN. Pripravak uključuje pripremu Milgamma savršeno uravnoteženu kombinaciju 100 mg tiamin klorida, 100 mg piridoksin-hidroklorida i 1000 mcg cijanokobalamin. Pripravak Milgamma kompozitum sadrži i benfotiamin jedinstveni lipofilne supstance (100 mg) se pomiješa sa 100 mg piridoksin-hidroklorida.

Poznato je da je tiamina je lokaliziran u membranama živčanih stanica, što ima značajan utjecaj na proces regeneracije oštećenih živčanih završetaka, te sudjeluje u pružanju energetskih procesa u živčanim stanicama, uključujući axoplasmatic struje. Piridoksin podržava sintezu transportnih proteina u živce, te kobalamin učinak na membranskim lipidima te je uključen u biokemijske procese koji osiguravaju normalnu sintezu mijelin. Smanjenje razine tiamina u krvnim stanicama bolesnika s dijabetesom pokazala u nekoliko studija. Određivanje sadržaja piridoksina u krvnoj plazmi pacijenata s dijabetesom, u nekim slučajevima otkriva svoju pad, ali u drugima - nisu pokazali značajan pad je [20, 21]. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, nema značajan učinak u liječenju piridoksin DPN [22]. S obzirom na sadržaj vitamina B12 u tkivima nađeno da smanjenje razine vitamina B12 u tkivima štakora s dijabetesom i streptozotocina poboljšanje elektromiografija (EMG) funkcije perifernih živaca nakon tretmana methylcobalamin [8]. U studiji, Tanaka N. i sur. Sadržaj kobalamin nađeno je smanjenje živaca u pacijenata s dijabetesom [31]. Formulacija kompleks vitamina B (Milgamma, Milgamma kompozitum) sposobne za poboljšanje strukturni i funkcionalni stanje perifernih živaca dijabetesom i dijabetičke polineuropatije, kao rezultat supstitucije moguće manjka tih vitamina, kao što je aktivno utječe na stanje nervnih vlakana.

Važan uvjet za vitaminima program B (Milgamma, Milgamma kompozitum) za liječenje DPN je potvrditi svoje patogeno djelovanje na metaboličkih poremećaja stanične strukture u hiperglikemije. Prvi ozbiljniji znanstveno opravdanje akcije na patogenetskih mehanizama novčanog toka dobivena za vitaminom B1. 1996 godine je pokazalo da je tiamin može inhibirati stvaranje AGE u eksperimentalnih životinja i ljudi [10]. 2001. je otkriven tiamina učinak na formiranje AGE u perifernim živcima štakora s dijabetesom streptozotocina [28]. Hipoteza ispravljanja tiamina hiperglikemijske poremećaja uzrokovanih aktivacijom enzima transketolase potvrđeno u Hammes H. P. et al., Izdavač 2003. [16]. U pilot istraživanju, velika skupina njemačkih i američkih znanstvenika su potvrdila tiamina transketolase sposobnost za aktiviranje, kako bi se smanjio sadržaj poluproizvoda metabolizma glukoze, pretvarajući ih u pentoza-eritrozny shunt i spriječiti oštećenja krvnih žila mrežnice. Studija je dobio dokaze da tiamina smanjuje proizvodnju unutarstanične superoksid. Dakle, glavni učinak tiamina povezana s aktivacijom enzima transketolase a ne s antioksidativnim djelovanjem. Unatoč činjenici da nema značajne sniženje u transketolase aktivnost dijabetes u usporedbi s normalnim, tiamin zadatak rezultiralo aktivaciju enzima 2,5 puta. Najvažnije u primjeni tiamina je da se smanji aktivnost osnovnih metaboličkih procesa, formiranje patoloških promjena stanične strukture i stijenke spremnika - formiranje AGE, povećanje aktivnosti proteinske kinaze C i aktiviranja NFkB transkripcijskog transkripcije. Kao rezultat tiamina, dok smanjenje metaboličke abnormalnosti uočene u studiji potvrđena morfološki spriječiti strukturne promjene mrežnice. Iako nije direktna antioksidans, tiamina ipak uspjela smanjiti oksidativni stres. Smanjena razina tkiva dobi, koji su među glavnim izvorima slobodnih radikala, smanjuje težinu oksidativnog stresa. Imenovanje tiamina smanjena peroksidacije lipida, ozbiljnost oksidacijskog stresa, sadržaj produkata neenzimatskoj glikacija i disfunkcijom endotela [27]. U eksperimentalnim radom u štakora s dijabetesom streptozotocina pokazali sposobnost da smanji tiamina prokrvljenosti i poboljšati oksigenaciju tkiva, vratiti endotelu ovisne vazodilatacije i inhibiraju apoptozu [14]. Pokazano je da tiamina smanjuje postprandijalnih hiperglikemija, koja može biti u vezi svoje sposobnosti da zadrži krv pacijenata dijabetes fiziološki sadržaj adiponektina utječe na osjetljivost tkiva na insulin [26].

Eksperimentalni rad je pokazao da je aktivacija transketolase dovodi ne samo do smanjenja oksidativnog stresa, ali i do smanjenja aktivnosti poliola put metabolizma glukoze, što ukazuje na velikih djelovanje tiamin metaboličkih poremećaja u staničnim strukturama [7].

Osnovna ideja koja se provodi u liječenju DPN je uporaba B vitamina u velikim dozama većim od fiziološke potrebe tijela, a to se odnosi i ubrizgavaju i tabletama. Počeo tretman s DPN parenteralnu primjenu u tijekom 10 injekcija Milgamma formulacija (1 bočica sadrži 100 mg tiamin hidroklorida, 100 mg i 1000 piridoksin-hidroklorida mcg cijanokobalamin), kako bi se postigao učinak brzo i ublažavanja boli. Pripravak ima kombinirani učinak Milgamma patogenu zbog nespecifičnog tiamina i dodatne pozitivne učinke (piridoksin, cijanokobalamin) na funkcionalnom stanju perifernog živca. U nedavnom istraživanju (Danilov AB, 2007 Levin OS, 2008) je istaknuo olakšanje boli od drugog dana terapije milgamma injekcije. Prisutnost lijeka Milgamma lokalni anestetik lidokain, a mala količina ampula (2 ml) injekcije gotovo bezbolan, što je još jedan argument za ovu kombiniranog pripravka.

Da bi se produžilo terapijski učinak i profilaktičko liječenje DPN stopa se koriste za oralnu terapiju. Svaki dražeja Milgamma kompozitum pripravak sadrži 100 mg benfotiamin jedinstveni lipofilne supstance i 100 mg piridoksin. Oblik doziranja lijeka - tablete obložene - pripravak osigurava stabilnost i nedostatak interakcije između komponenata. Preporučeni Naravno da 3 tablete dnevno za 2-3 mjeseci. Benfotiamin usmeno je gotovo 100% biodostupnost, otpornost na crijevni thiaminase i dug poluživot, što omogućuje postizanje produljenje terapijskog učinka.

Allitiaminov prva skupina (u kojoj je benfotiamin) je sintetiziran u Japanu, kako bi se spriječilo pandemijskog beriberi bolesti. Benfotiamin (S-O-monofosfat benzoiltiamin) između svih allitiaminov ima i najveću biološku raspoloživost i nižu toksičnost [15]. Eksperiment pokazuje da je različit specifičnost vrste prodiranje allitiaminov u staničnu strukturu organizma: na primjer, u stanicama mozga bolje prodiru i fursultiamin sulbutiamin, benfotiamin i bolje prodiranje u perifernim tkivima, uključujući periferne živce [32]. Komparativna studija bioraspoloživosti benfotiamin i u vodi topljivi tiamin pokazali da benfotiamin daje najveću koncentraciju tvari u plazmi, crvene krvne stanice, cerebrospinalna tekućina, jetre, perifernih živaca i više se pohranjuje u tijelu [9, 25]. Nadalje, utvrđeno je da benfotiamin transketolase enzim aktivnost povećava za 400%. Fiziološki aktivan metabolit je benfotiamin tiamindifosfata koja je formirana unutar stanica nakon transformacije niza početnih spoj. Benfotiamin prilika da prodrijeti u stanicu je mnogo veći nego što je topiv u vodi tiamin, koji određuje veći unutarstanične razine tiamina difosfat prilikom primanja benfotiamin. Ovo je objašnjenje zašto je unos benfotiamin može spriječiti razvoj kasnih komplikacija dijabetes, na primjer nefropatija i endotelne disfunkcije [6, 23].

Klinička primjena benfotiamin u liječenju novčanog toka i dalje je široko studirao. Temelj položen 1989., kada se po prvi put provela dvostruko slijepom, placebo-kontrolirano istraživanje djelotvornosti benfotiamin u kombinaciji s B6 i B12 vitamina s Dpn u 20 pacijenata s dijabetesom [19]. Terapija za 3 tjedna rezultiralo je statistički značajna u usporedbi s placebom smanjenju boli, parestezija i poboljšati osjetljivost vibracija. U drugom kontroliranoj studiji na 40 pacijenata s dijabetesom DPN opažena značajna u odnosu na placebo smanjenje pozitivne simptome neuropatske (bol, pečenje, utrnutost, parestezia) u 3. tjednu liječenja i benfotiamin [17].

Učinak dužeg primjene benfotiamin proučavana u randomiziranoj placebo kontroliranom dvostruko slijepoj studiji. 24 pacijenata unutar 14 dana u bolnici, a zatim još 10 tjedana ambulantnog daje pripravak koji sadrži i benfotiamin [29]. Zabilježeno je da je u bolesnika liječenih benfotiamin, značajno povećao brzinu širenja pobudom na peronealnom živac (p = 0.006), a taj učinak je održavati tijekom pregleda nakon 9 mjeseci. Učinkovitost kombinacije benfotiamin (100 mg) i piridoksin (100 mg), ispitan je u 14 bolesnika s dijabetesom DPN primaju lijek Milgamma kompozitum jednu tabletu 3 puta dnevno kroz 6 tjedana [2]. Nakon trajanja tretmana je značajno smanjio težinu svih testiranih pozitivnih simptoma neuropatske (bol, utrnutost, parestezija, hladnoću), kao i poboljšanu osjetljivost vibracija. Autori istaknuo poboljšanje autonomna inervaciju, očituje značajnim smanjenjem tahikardija, povećanje srčanog ritma varijabilnost studijskih R R intervalima u mirovanju i ortostatska uzorci Valsalovoy smanjiti latencije i amplitude uzrokovan povećanjem kožnog simpatički odgovor. Klinički najznačajnije je smanjenje u iznosu od lipotimicheskih (blizu sinkope) navodi u benfotiamin liječenja. Značajno poboljšanje u funkciji somatskih i autonomne živce spomenutih, još od trećeg tjedna liječenja.

Istraživanje učinkovitosti različitih doza benfotiamin i drugi B vitamina, pri DPN bol nađeno da smanjenje bolova, smanjenje prag boli i poboljšanje osjetljivosti vibracije se javlja nakon 3 tjedna liječenja (p < 0,01) и наиболее эффективна доза 320 мг бенфотиамина, которая достигается при приеме 3 драже Мильгаммы композитум в сутки [34].

U studiji kontrolirsnoj placebom Markina OA učinkovitost različitih oblika vitamina B 70 ispitivan je kod dijabetičara s CF [1, 5]. Nakon 6 tjedana, jedna skupina (40 bolesnika) dobio Milgamma kompozitum lijek, drugu skupinu (15 bolesnika) - u vodi topljivi vitamini B1 i B6 (100 mg) / M i treće skupine (15 bolesnika) - placebo. Svi su bolesnici imali su smanjenje intenziteta pozitivnih simptoma neuropatske (Snimanje bol, pečenje, utrnulost, parestezije), ocjenjuje na skali od TSS (Ukupno Simptom rezultat) [4]. Analiza dinamike zbroju bodova na ljestvici TSS pokazala da je znatno znatno smanjuje u bolesnika liječenih Milgamma kompozitum, u usporedbi s placebo skupinom. Negativni neuropatske simptome (smanjenje osjetljivosti svih modaliteta, koljena i Ahilove refleksi na nogama), postigao je na NISLL razmjera (neuropatija Umanjenje Score), nije se promijenila nakon 6 tjedana u placebo skupini i značajno smanjen u skupini bolesnika koji su primali lijek Milgamma kompozitum na u odnosu na skupinu određenog vodi topljivi vitamini iz grupe B. prema EMG, samo u Milgamma kompozitum liječi grupe, pokazali su značajno poboljšanje somatski živci funkcije: motora (peronealni) i osjećaje Tel'nykh (Sural). I samo u ovoj skupini su pokazali značajan napredak u funkciji autonomne živce prema istraživanju varijabilnosti otkucaja srca. Bitna prednost ove studije bio je usporediti kliničke i elektrofiziološke podataka iz koncentracije tiamina u krvnoj plazmi i hemolysate. Na pozadini parenteralnu primjenu, nagli porast koncentracije došlo tiamina u plazmi i hemolysate, ali od 14. dana tretmana kod pacijenata koji primaju koncentraciju u plazmi tiamina Milgamma kompozitum značajno (p < 0,01) превышала таковую в группе больных, получавших водорастворимый тиамин внутримышечно, и оставалась на этом уровне до конца лечения. В гемолизате уровень тиамина при приеме драже Мильгаммы композитум был в 1,5 раза выше, чем при его внутримышечном введении, на 3-й неделе (p < 0,05) и в 2 раза выше на 6-й неделе лечения (p < 0,002).

Studija BEDIP (benfotiamin u liječenju dijabetičke polineuropatiju) 20 pacijenata s dijabetesom s DPN benfotiamin dobije 400 mg i 20 pacijenata primili su placebo tijekom 3 tjedna. Iako uzimanje benfotiamin značajno smanjen kliničke manifestacije polineuropatije, posebno boli, ali ne značajno poboljšanje vibracija osjećaj, što je vjerojatno zbog neodgovarajuće dugotrajnog uzimanja lijeka [18].

2008. objavio rezultate dvostruko slijepe placebom kontrolirana studija III fazi BENDIP (benfotiamin u dijabetičke polineuropatiju), u kojima je jedna skupina bolesnika s CF primili 300 mg benfotiamin dnevno (55 bolesnika), s druge strane - 600 mg benfotiamin (57 pacijenata) i treći skupina primila placebo (53 bolesnika) [35]. Razlika između grupa u demografskim karakteristikama i ozbiljnosti neuropatsku nije. Procjena efikasnosti primarna provedeno je na skali od NSS (neuropatija simptoma - ocjena neuropatija simptoma). Najznačajnije simptomi smanjenje polineuropatija u 6 tjedana u odnosu na osnovnu razinu opaženih u pacijenata tretiranih s 600 mg benfotiamin i između ove skupine i placebo skupine su pokazale značajne razlike (p < 0,033). В отношении вторичного показателя эффективности, шкалы TSS, наилучший эффект получен в отношении «стреляющей» боли.

C perspektiva profilaktičko liječenje pokazuje dugo recepcija benfotiamin 300 mg dnevno za 6-12 mjeseci. Michael Brownlee, koji se pati Dijabetes tip 1 dijabetes, On je napisao da je potrebno u ovom doze benfotiamin gotovo stalno. Zanimljivo je u pogledu izbora benfotiamin studije dnevna doza u kojoj je velika skupina bolesnika s dijabetesom tipa 1 i tipa 2, (1154) pacijenata primili razne doze benfotiamin. Učinkovitost doze benfotiamin od 300 mg / dan bila je veća nego kad se koristi dozu od 150 mg / dan [24]. Benfotiamin praktično nepostojanje nuspojava omogućuje da trajno kontinuirano održavati aktivnost transketolase enzima.

S obzirom na činjenicu da je benfotiamin ne posjeduju snažan antioksidativni učinak, kao jedan od glavnih mehanizama oksidacijskog stresa DPN krši put geksozaminovy ​​iskorištavanje glukoze, za liječenje DPN moguće istovremene uporabe jednog od benfotiamin i antioksidansima. Ovaj položaj treba ozbiljan klinički pregled, ali eksperimentalno potvrđena visoka učinkovitost istodobna primjena alfa lipoična kiselina i benfotiamin [38]. Klinička ispitivanja djelotvornost u liječenju novčanog toka omogućuje nam da razmotri pitanje o izgledima za daljnje istraživanje mogućnosti njegovog korištenja u bolesnika s dijabetesom. U tijeku eksperimentalne i kliničke studije uglavnom su usmjerene na proučavanje učinkovitosti benfotiamin u napredni komplikacije dijabetesa, poput retinopatije i nefropatije. Međutim, postoji hitna potreba za daljnjim proučavanjem DPN benfotiamin učinkovitost pri korištenju različite doze lijeka.

IA niz, PhD, izvanredni profesor

KI Strokov

J. S. Albekov

MMA. Sečenova akademije poslijediplomskog obrazovanja, Moskva