Nove mogućnosti za liječenje komplikacija šećerne bolesti

Komplikacije dijabetesa (DM) rezultat od izravnog djelovanja hiperglikemije (neuropatija, nefropatija, retinopatija, mikroangiopatije), njihovo stvaranje ovisi o trajanju svog vremena. broj pacijenata ubrzano raste u posljednjih nekoliko desetljeća dijabetes ( „Epidemija dijabetesa”) je „pomlađivanje” dijabetes tipa 2, očekivano trajanje života pacijenata pod uvjetima hiperglikemijom povećava. U tom kontekstu, unatoč svim napredak dijabetologije u vezi s kontrolom posta razine postprandijalne glikemije i glycohemoglobin, komplikacije dijabetesa su jedan od glavnih problema za praktičara.

Prema WHO, u svijetu svake godine 3,2 milijuna smrtnih slučajeva povezan s komplikacijama dijabetes. Dugo vremena je bilo gledište o potrebi da se postigne ciljna brojeve glukoze u krvi su primijetili da pacijent za prevenciju i liječenje kasnih komplikacija dijabetesa. Nekoliko studija temelji se na velikim uzorcima bolesnika s dugogodišnjom dijabetesa, pitanje lojalnost takve izjave. U svakom slučaju, svodi na vrijednosti 6.4-6.9 HbA1c% nije utjecala na rizik od infarkta miokarda ili moždanog udara [7,8,25]. Višegodišnje držanje dijabetesa pacijenti u stanju blizu euglikemije smanjuje rizik od komplikacija dijabetesa, možda zbog akcije „hiperglikemije” mehanizam memorije [34]. Dobra kontrola dijabetesa je prioritet u liječenju bolesnika s bolešću, ali jasno je da je dodatni tretman koji će spriječiti razvoj komplikacija dijabetesa i smanjiti njihov izgled.

Godine 2001., američki znanstvenik Michael Brownlee u članku objavljenom u časopisu Nature, sažeti eksperimentalne i kliničke podatke o molekularnoj i biokemijske temelju patogenezi dijabetičke polineuropatije (DPN) [21]. On je identificirao specifične mehanizme glukoze poremećaja metabolizma koji nastaju prvenstveno zbog slobodnih radikala superoksid učinak na mitohondrijske struktura koje dovode do oštećenja živčanih vlakana i plovila mikrocirkulacijskog sustava. Godine 2003., skupina njemačkih i američkih znanstvenika objavljeni rezultati eksperimentalnih istraživanja, razvoj teorije M. Brownlee, koji je preuzeo konačnu vitki oblik. Pokazano je da se dodatni učinak na poremećaje metabolizma te pritom DPN preko aktivacije enzima transketolase preko tiamin [32]. U 2005. godini, M. Brownlee sažeti rezultate eksperimentalnih i kliničkih studija o patogenezi kasnih komplikacija dijabetesa u Bentingskoy predavanja [22].

Sada se vjeruje da je u formiranju patoloških procesa u endotelu, vaskularni zid i živčana vlakna DPN glavnu ulogu ne uzrokuje aktiviranje hiperglikemije poliolnu put metabolizma glukoze, a korištenje glukoze blokada geksozoaminovogo put s nakupljanjem međuproizvoda iz njegova metabolizma, naročito glukoza-6-fosfata i gliceraldehid-3-fosfat. Povećanje koncentracije intermedijarnih produkata metabolizma izaziva aktivaciju protein kinaze C, te veliku količinu AGE (Advanced Glicated Krajnji proizvodi ili krajnjih glikozilacije proizvoda), što dovodi do smetnji u endotelnim reakcije struktura i funkcija živčanih stanica, npr axoplasmatic struje. Razlog za blokiranje metabolizma glukoze je aktivacija specijaliziranih polimeraze (PARP), koji nastaje kao odgovor na uništavanje mitohondrijske DNA jednog od najaktivnijih slobodnih radikala - superoksida. To je oksidativni stres, od kojih je uzrok kod dijabetičara je formiranje velikog broja slobodnih radikala na pozadini slabosti vlastitog antioksidansa sustava (smanjenje antioksidacijskih enzima), je odgovoran za poremećenim metabolizmom glukoze u staničnoj citoplazmi.

Ova teorija je podržan od strane činjenica potvrđuje ovisnost vremenu novčanog toka u dijabetičara s polimorfizma određenih gena. Nađeno asocijaciju DPN smislu polimorfizma gena mitohondrijske i endotelne superoksid dismutaze i PARP gen, koje su u skladu s idejom i vodećeg ulozi mitohondrija superoksida formiranja kasnih komplikacija dijabetesa [41,50]. Smanjenje metaboličke abnormalnosti u stanicama različitih organa u dijabetesu može postići korekcija oksidativnog stresa, kao što su antioksidansi ili smanjenje sadržaja intermedijarne iskorištenje glukoze putem tiamina. Tiamin je jedini enzim aktivator transketolase, koji izlazi intermedijarni metabolizam glukoze kroz pentoza fosfatnog šant proizvoda [32].

Godine 1929., nizozemski liječnik H. Aikman (. Poglavlje Eijkman) dobio Nobelovu nagradu za otkriće uzroka beriberi bolesti, u kojoj je otkrio ozbiljne polineuropatija - nedostatak tiamina (vitamina B1). Tiamin naširoko koristi već desetljećima za liječenje različitih bolesti perifernog živčanog sustava [3-5]. Glavni nedostatak primijeniti tiamin spojeva je njihovo slabo oralna biodostupnost zbog uništenja u vodi topljive tiamina thiaminase crijeva. Apsorpcije visokih doza u vodi topljivi tiamin nastaje pasivnom difuzijom, tako da ne postoji ovisnost o dozi efekt uključivanje mehanizma zasićenja. U vodi topljivi tiamin isporuke u citoplazmu nedovoljna zbog slabe penetracije kroz slojeve lipida stanične membrane. Ovi nedostaci su lišeni tiamin liposolubilne spojevi su u ovisnosti o dozi apsorbirani u probavnom traktu bez uništenja thiaminase i lako prodiru u citoplazmu kroz staničnu membranu [19,29]. S obzirom da je tretman učinkovit samo dovoljno velike doze tiamina, s visokom koncentracijom u krvi i postizanja citoplazmu stanice, tiamin liposolubilan su nesumnjive prednosti u odnosu na njihove topljive kolege [57].

Tiamina masnoće topljivi otvorena je 1954. godine u Japanu. To se dogodilo za vrijeme zagrijavanja ekstrakta svježeg češnjaka u alkalnom mediju uz dodatak tiamina. Od sadržane u češnjak i Alicin nastao termostabilni tiamina liposolubilan vitamin derivat B1. Stvorili puno različitih masti topivih tiamina, cijela skupina od njih je pod nazivom „allitiaminy”. Laboratoriji Sankyo Company sintetizira masti topljivi tiamin (benfotiamin - S-benzoylthiamine-O-monofosfat), koji nakon oralnog davanja ima i najveću biološku raspoloživost u odnosu na drugi derivat lipida tiamina topljiv je izvrsno sigurnost i [28,30]. Benfotiamin bolji od drugih allitiaminov stupanja perifernih živaca. Komparativna studija bioraspoloživosti benfotiamin i u vodi topljivi tiamin pokazali da benfotiamin daje najveću koncentraciju tvari u plazmi, crvene krvne stanice, cerebrospinalna tekućina, jetra, perifernih živaca i dulje vrijeme je pohranjena u tijelu [19,47].

Benfotiamin ostvaruje učinak zbog različitih mehanizama djelovanja na formiranje patoloških stanja, povećava aktivnost transketolase -, enzim koji regulira metabolizam ugljikohidrata, koji normalizira sadržaj intermedijatima metabolizma glukoze pomoću aktivacije pentoza fosfatnog shunt [52] transketolase aktivnost može značajno povećati kada se velikim dozama benfotiamin. To smanjuje aktivnost C i produkciju endotelnih sintaze dušičnog oksida i smanjuje endotelina-1 transkripcijski faktor nuklearne kB (NFkB) protein kinaze. Važna kada se daje i benfotiamin je smanjiti sadržaj metilglioksalom u citoplazmi stanica, koji reagira sa slobodnim amino skupinama proteina, što dovodi do stvaranja prekomjernih krajnjih produkata glikozilacije (AGE), [53]. AGE su odgovorni za tvorbu disfunkcije stanica, razvoj upalnih procesa i patološki. Benfotiamin smanjuje promjene zbog aktivacije glukoze uporaba poliola naprijed, prvenstveno zbog iscrpljenosti sadržaja antioksidansa enzima glutation sniženim i nakupljanje sorbitola [17]. Benfotiamin značajno poboljšava stanje endotelnih stanica s obzirom na normalizaciju njihovog replikacije i njihove aktivnosti u smanjenju apoptoze [14,44,49], inhibira djelovanje fosfataza odgovornih za smrt stanica endotela hiperglikemijom [27]. Aktivacijom transketolase na crvene krvne stanice i glomerularne Uređaj benfotiamin štiti bubrege od ozljede zbog visoke razine šećera u krvi i sprečava razvoj dijabetičke nefropatije [11,39]. Sadržaj AGE u bubrezima, mrežnice bedrenog živca i plazmi povećava se 2-4 puta, a može se normalizira upotrebom benfotiamin [35].

Tiamin nedostatak očituje se u mnogim pacijentima s DPN. [54] Rezultati malapsorpcijom sindroma do smanjenja sadržaja stanica tiamin i plazmi nakon operacije na želudac i crijeva, čime se razvija polineuropatije [37]. U svim slučajevima, kada je sadržaj plazma i citoplazma tiamina smanjen, recepti koji sadrže benfotiamin, smanjuje kliničke manifestacije polineuropatije, poboljšanje pacijentima.

Važno je napomenuti ulogu drugog neurotropnog tvari - piridoksina (B6) za vrijeme „krajem glikozilacije” u blokiranje stvaranja krajnji proizvodi uznapredovale glikozilacije (AGE). Piridoksin sudjeluje u sintezi ključnih neurotransmitera - norepinefrina i serotonina, također u metabolizmu proteina. Kompleks primjena benfotiamin i piridoksin stvara pretpostavke za učinkovito oporavak funkciju perifernih živaca. Budući da su obje tvari blokira s CpG, pripremu Milgamma kompozitum (100 mg i 100 mg i benfotiamin piridoksin) pravom može smatrati reprezentativnim neurotropni blokatori CpG.

Važno je za kliničara koji koriste u svojoj praksi pripravke koji sadrže benfotiamin je nedostatak izvješća bilo koje njegove interakcije s drugim lijekovima. Osim toga, u literaturi ne postoji indikacija na mogućnost korištenja toksični učinak visokih doza benfotiamin (600 mg).

Benfotiamin koristi za liječenje kasnih komplikacija dijabetesa, koji se temelji na rezultatima eksperimentalnih istraživanja i podataka kontroliranih kliničkih ispitivanja. 1996. se pokazalo da visoke doze mogu benfotiamin inhibiraju stvaranje AGE u stanicama u pokusnih životinja i ljudi [20]. U akciji 2001 g. Benfotiamin pokazala formiranje AGE u perifernih živaca kod štakora s dijabetesom streptozotocina i pokazano je da benfotiamin smanjuje metilglioksala [49]. Benfotiamin smanjuje prokrvljenosti i poboljšava oksigenaciju tkiva, vraća endotela vazodilataciju i inhibira apoptozu [15]. Ispitivanje bolesnika s DM tip 2 je otkrio da je prijem benfotiamin sprečava razvoj disfunkcije endotela u krvnim žilama i oksidativnog stresa nakon gutanja pržene hrane koja sadrži veliku količinu vijeka. 2003., u eksperimentu pokazali sposobnost aktivacije benfotiamin transketolase, smanjiti sadržaj međuprodukata metabolizma glukoze, prevodeći ih u pentoza shunt-eritrozny [32]. Unatoč činjenici da nema značajne sniženje u transketolase aktivnost dijabetes u usporedbi s normalnim, tiamin zadatak rezultiralo aktivaciju enzima 2,5 puta. Trenutno, glavna patomehanizam benfotiamin lijek za liječenje kasnih komplikacija dijabetesa.

Učinkovitost Milgamma kompozitum DPN istraživano je kod pacijenata liječenih s njim po 1 tableta 3 puta / dan. za 6 tjedana. Nakon trajanja tretmana je značajno smanjio težinu svih testiranih pozitivnih simptoma neuropatske (bol, utrnutost, parestezija, hladnoću), poboljšane osjetljivosti vibracija i autonomnog inervacije (smanjenje tahikardiju, latencija, povećanje promjenjivost brzine otkucaja srca, amplitude uzrokovane simpatičkog reakcije kože) [2]. Značajno poboljšanje u funkciji somatskih i autonomne živce započeo treći tjedan. Liječenje [1,6].

U BEDIP studije (benfotiamin u liječenju dijabetičke polineuropatiju) 3 tjedna. 20 bolesnika s DM DPN dobije benfotiamin 400 mg, 20 bolesnika - placebo. Iako uzimanje benfotiamin značajno smanjen kliničke manifestacije polineuropatije, prvenstveno bol [33]. Rezultati pokazuju da čak i kratak benfotiamin terapija može poboljšati stanje bolesnika s DPN.

U dvostruko slijepoj studiji kontrolirsnoj placebom BENDIP (BENnfotiamine u dijabetičku polineuropatiju) 1. grupe (55), pacijenti s Dpn dobio 300 mg na dan, i benfotiamin 2. (57 bolesnika) - 600 mg benfotiamin, 3-I (53 pacijenata) - placebo [48]. Pozitivnih simptoma neuropatske (smanjen broj prijava bol, pečenje, ukočenost, bockanje i igle „bockanje i trnci”) uočava pri korištenju doza 300 i 600 mg i benfotiamin. Značajno smanjenje neuroloških simptoma polineuropatije (snage mišića, reflekse, osjetljivost) u 6. tjednu. u odnosu na bazalne razine opaženo je u 1. i 2. skupina, značajno različita od placebo skupine, ali djelotvornost 600 mg doza bila veća (p<0,033). Интересно с точки зрения выбора суточной дозы лекарственного препарата исследование, в котором большая группа больных СД 1-го и 2-го типа (1154 пациента) получала различные дозы бенфотиамина. Эффективность дозы данного препарата 300 мг/сут. оказалась достоверно выше, чем 150 мг/сут. по влиянию на неврологический дефицит.

Određene orijentir u mogućnosti korištenja benfotiamin profilaktički na razvoj kasnih komplikacija dijabetesa daje pilot studiju devet pacijenata s tip 1 dijabetes, nije imao nikakve dugoročne komplikacije bolesti, koje su bile unutar 28 dana dobiti istovremeno benfotiamin (300 mg, 2 puta / dan .) i &a - lipoična kiselina (, 600 mg, 2 puta / dan) [26]. Tretman je povećanje aktivnosti enzima transketolase 2-3 puta, što je dovelo do smanjenja održavanje intracelularne dobi i smanjenje geksozoaminovogo način iskorištenje glukoze. Nadalje, studija je istaknuo svrsishodnosti istodobne primjene lijekova u bolesnika s dijabetesom &a - lipoična kiselina i benfotiamin, od kojih svaki djeluje na različitim mehanizmima u poremećenim metabolizmom DPN.

Kada je razvoj dijabetesa bolesti u mikrocirkulacije sustava utvrđivanja uzroka retinopatije i gubitka vida, pa čak i sljepoće. Dijabetična retinopatija je povezana s povećanim sadržajem AGE u retini i aktivacija protein kinaze C, kao pokazatelja formiranja oksidacijskog stresa. Kao rezultat toga, bolesnici s dijabetesom sljepilo javlja 25 puta češće nego u općoj populaciji. U eksperimentalni rad E. Beltrame et al. [12,13] su pokazali da su promjene mrežnice stanica su rezultat glikacija proteina i izvanstaničnih naslaga može se smanjiti korištenjem benfotiamin. Utvrđeno je da je njegova uporaba smanjuje težinu apoptoze u mrežnice stanica i smanjuje njihov sadržaj u AGE [14,38]. Eksperiment pokazuje da blokira benfotiamin glavne mehanizme stanične patologije hiperglikemijom sprječava razvoj retinopatije [32]. Benfotiamin mogućnosti smanjiti na težini mrežnice stanica apoptoze postupkom koji je ojačana s hiperglikemijom i spriječi njegov razvoj [14,16]. Rezultati ove studije pokazuju da i benfotiamin i piridoksin (Milgamma kompozitum) može se koristiti za sprečavanje ili zadrži progresiju smetnji i za otvaranje mikrocirkulacijskih u mrežnici pacijenata s dijabetesom.

Niski sadržaj tiamina plazmi kod dijabetičnih pacijenata dovodi do smanjenja aktivnosti i aktivnosti transketolase pentozafosfata glukoze trošenja metabolizam poluproizvoda, koji je osnova za razvoj staničnog patologije u dijabetes. Smanjenje sadržaja u plazmi tiamina nalazi u eksperimentalnim studijama kod štakora s dijabetesom streptozotocina i kliničkih studija (Essex UK Study), u bolesnika s tipom 1 i tipa 2, koji je povezan s visokim bubrežnom klirensu tiamina [10,11]. Smatra se da u uvjetima aktivacije hiperglikemije glikolize geksozaminovogo put vodi do poremećaja funkcije transportera pruža resorpcije tiamin u proksimalnim renalnim tubulima. [27] Studija provedena u bolesnika s dijabetesom tipa 1, reducirane razine Tiamin plazmi u 86% pacijenata (p<0,001) по сравнению со здоровыми людьми, причем выделение тиамина с мочой было достоверно больше (p<0,004) у пациентов с микроальбуминурией по сравнению с пациентами, ее не имевшими [11]. Авторами сделан вывод о том, что нарушение поддержания уровня тиамина почками может быть фактором риска раннего развития патологии почек при СД. Возможность лечения нарушений выделения тиамина почками с помощью приема бенфотиамина (Мильгамма композитум) имеет отчетливые перспективы.

Tiamin nedostatak, što se dokazuje mjerenjem razine koncentracije transketolase u crvenim krvnim stanicama, nastaje u pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega. To je u ovoj skupini bolesnika s razvojem polineuropatiju [37]. Pokazano je da primjena benfotiamin bolesnika i na kraju stupnja zatajenja bubrega dovodi do povećane koncentracije tiamina difosfat i transketolase djelovanja u crvenim krvnim stanicama. U studiji 40 pacijenata s dijabetesom tipa 2, pokazala su da benfotiamin prilikom primanja doze od 300 mg / dan. 12 tjedana. značajno smanjuje neznatno povećano izlučivanje proteina u urinu [14]. Nizozemski liječnici unutar EBM proučavao efekt benfotiamin primanja doze od 300 mg 3 puta / dan. teške disfunkcije bubrega u pacijenata s dijabetesom tipa 2, i ne bi izrazili poboljšanje mokraćnog proteini [16]. Moguće je da je u poodmakloj fazi dijabetičke nefropatije, korištenje benfotiamin može poboljšati funkciju glomerularne aparata.

Iz perspektive lijeka Milgamma kompozitum zanimljivi rezultati eksperimentalnih ispitivanja u kojem su miševi injicirani s visokim dozama i benfotiamin DM reducirane oksidacijskog stresa u miokardu lijeve klijetke, i poboljšana kontraktilnost miokarda [24,56]. U drugoj studiji, dijabetička kardiomiopatija induciranih visoke hiperglikemije potvrdila da benfotiamin smanjuje dijastolička disfunkcija, smanjuje apoptoze kardiomiocita sprečava srčane bolesti i procesa dilataciju lijeve klijetke [16]. Ovi podaci se otvoriti nove perspektive o uporabi benfotiamin u liječenju bolesnika s dijabetesom.

Upotreba pripreme Milgamma kompozitum sadrži visoku terapeutsku dozu benfotiamin i piridoksin potkrijepljeni učinak lijeka na patogenetskih mehanizama kasnih komplikacija dijabetesa. Brojne studije u okviru medicine temeljene pokazala kliničku djelotvornost Milgamma compositum droga u DPN, retinopatije i nefropatije.

književnost

1. Vertkin AL, Gorodeckog VV Prednosti benfotiaminsoderzhaschih lijekova u liječenju dijabetičke polineuropatije // Farmateka. Broj 2005. 10. str 1-6.

2. Sadekov RA, Danilov AB, vena AM Liječenje dijabetičke polineuropatije Milgamma 100 // Časopis za neurologiju i psihijatriju. Broj 9. 1998. S. 30-32.

3. Strokov IA, linije KI Albekov JS Benfotiamin u kliničkoj praksi // liječnika. Broj 2009. 11. pp 56-61.

4. Linije IA Akhmedzhanova LT, OA Solokha Primjena visokih doza vitamina B u neurologiji // teškom bolesniku. Broj 2009. 10. str 17-22.

5. Strokov IA, linije KI Albekov JS Tiamin i benfotiamin u liječenju kasnih komplikacija šećerne bolesti // Doktor.Ru. Broj 2009. 6. Dio 2. str 14-18.

6. Markin OA Značenje obliku doziranja i načinu davanja B vitamina za učinkovito liječenje dijabetičke polineuropatije // Clinical Phamacology i Therapeutics. Broj 2. 2003. S. 6-9.

7. sporazuma. Učinak snižavanja glukoze intenzivnog kod dijabetesa tipa 2 // N Engl J Med. 2008.Vol. 358. P. 2545-2559.

8. ADVANCE. Intenzivna kontrola glukoze u krvi i vasculareoutcomesin pacijenata s dijabetesom tipa 2 // N. Engl. J. Med. 2008.Vol. 358. P. 2560-2572.

9. Alkhalaf A., A. Klooster, van Oeveren W. et al. Dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje na benfotiamin liječenja u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom // Diabetes Care. 2010. god. 33 (7). R. 1598-1601.

10. Antonysunil A., Perkins B., Krolewski A. et al. Tiamin status i rizik od ranog bubrežne funkcije pada tipa 1 dijabetičara // Diabetologia. 2008., Vol. 51. P. 98.

11. Babaei-Jadid R., Karachalias N., AhmedmN. et al. Prevencija početnoj dijabetičke nefropatije strane tiamina visoke doze i benfotiamin // dijabetes. 2003., Vol. 52. P. 2110-2120.

12. Beltramo E., F. Pomero, Allione A. et al. adhezija Pericyte je umanjena u izvanstaničnoj matrici produkciji endotelnih stanica u visokim koncentracijama heksoze // Diabetologia. 2002. god. 45. P. 416-419.

13. Beltramo E., S. Buttiglieri, Pomero F. et al. Studija cappollary pericyte održivosti na izvanstanične matrice u produkciji endotelnih stanica u visokom razinom glukoze // Diabetologia. 2003., Vol. 46. ​​P. 409-415.

14. Beltramo E., Berrone E., Buttiglieri S. et al. Tiamin i benfotiamin spriječiti povećana apoptozu u endotelnim stanicama i pericita uzgojenim u visokom razinom glukoze // Diabetes Metab. Res. Rev. 2004., Vol. 20. P. 330-336.

15. Beltramo E., Berrone E., Tarallo S. et al. Tiamin i benfotiamin normalizirati apoptozu ljudskih mrežnice pericita na visoke glukoze izvanstaničnog matriksa // Diabetologia. 2008., Vol. 51. Suppl. R. 1. 97 (Abstr).

16. Beltramo E., Nizheradze K., Berrone E. et al. Tiamin i benfotiamin sprječavaju appoptosis izazvane visokim glukoze klimatizacijom ekstracelularnog matriksa u ljudskim pericita mrežnice // Dijabetes Met Res. Rev. 2009., Vol. 25 (7). P. 647-658.

17. Berrone E., Beltramo E., Solimine C et al. Regulacija glukoze i unutarstanične puta poliola od tiamina i benfotiamin u vaskularnim stanicama u s visokim sadržajem glukoze // J. Biol. Chem. 2006. god. 281. P. 9307-9313.

18. R. Bitsch biodostupnosti procjena lipofilne benfotiamin u odnosu na derivat tiamina topljiv u vodi // Ann. Nutr. Metab. 1991., Vol. 35. P. 292-296.

19. Booth A.A., Khalifah R.G., Hudson B.G. Tiamin pirofosfat i pyridoxamine spriječiti stvaranje antigene Završni proizvodi glikozilacije: usporedba witn aminogvanidin // Biochem BiophysRes Comm. 1996., Vol. 220. P. 113-119.

20. M. Brownlee biokemije i biologije stanica molekulska dijabetičke komplikacije // Nature. 2001., Vol. 414. P. 813-820.

21. M. Brownlee patobiologije dijabetičkih komplikacija. Objedinjujućega mehanizam // Dijabetes. 2005. god. 54. P. 1615-1625.

22. Ceylan-Isik F., Wu S, Li Q. et al. Visoke doze benfotiamin spašava kardiomonocitne kontrakciju disfunkcije u Streptozotocinom inducirani dijabetes mellitus // J.Appl Phisiol. 2006. god. 100. P. 150-156.

23. Duckworth W., C. Abraira, Moritz T. et al. Glukoza kontrola i vaskularne komplikacije u veterana s dijabetesom tipa 2 // N. Engl. J. Med. 2009.Vol. 360. P. 129-139.

24. Du X., Edelstein D. M. Brownlee Oralni benfotiamin plus alfa-liponska kiselina normalizira komplikacija uzrokuje puteva dijabetesa tipa 1 // Diabetilogia. 2008., Vol. 51. P. 1930-1932.

25. Du Y., Kowluri A., Kem T.S. PP2A doprinosi endotelne smrt u visokom razinom glukoze: inhibiciju benfotiamin // Am J PhysiolRegul Integr Comp Physiol. 2010. god. 299 (6). R. 1610-1617.

26. M. Fujiwara Allithiamine i njegovim // J. Nutr. Sci Vitaminol (Tokio). 1967., Vol. 22. P. 57-62.

27. Gadau S., Emanueli C, Van Linthous S. et al. Benfotiamin ubrzava zacjeljivanje ishemičnih dijabetičnih miševa udova putem protein kinaze B / Akt posredovanog pojačanje angiogeneze i ingibition apoptoze // Diabetologia. 2006. god. 49. P. 405-420.

28. Greb A., R. Bitsch Comporative biodostupnost različitih derivata tiamina nakon oralnog davanja // Int. J. Clin. Pharmacol. Ter. 1998., Vol. 36. P. 216-221.

29. Hammes H.P., Du X., Edelstein D. et al. // benfotiamin blokovi tri glavna putevi hiperglikemije oštećenja i sprečava expirimental dijabetičke retinopatije // Nature Med. 2003., Vol. 9. P. 1-6.

30. Haupt E., Ledermann H. W. Kopcke benfotiamin u liječenju dijabetičke polineuropatije - trotjedni randomizirano, kontrolirano pilot studija (BEDIP studija) // Int. J. Clin. Pharmacol. Ter. 2005. god. 43. P. 71-77.

31. Holman R. R. Paul S.K. Betel M.F. et al. 10-godišnje praćenje intenzivne kontrole glukoze kod dijabetesa tipa 2 // N. Engl. J. Med. 2008.Vol. 359. P. 1577-1589.

32. Karachalias N., Babaei-Jadidi R., N. Rabbani et al. Povećana oštećenja proteina u renalnim glomerulima, mrežnice, živaca, plazmi i urinu i njegove prevencije po tiamina i benfotiamin terapije u štakorskom modelu dijabetesa // Diabetologia. 2010. god. 53 (7). R. 1506-1516.

33. Katare R.G., Caporali A., Oikawa A. et al. Vitamina B1 analog benfotiamin sprečava dijabetesom izazvanu disfunkciju dijastoličkog zatajenja srca i putem Akt / Pima-1 posredovane put preživljenja // Circ. Zatajivanja srca. 2010. god. 3 (2). P. 294-305.

34. Koike H., K. Misu, Hattori N. et al. Postgastrectomy polineuropatija s nedostatkom tiamina // J. Neural. Neurosurg Psychiatry. 2001., Vol. 71. P. 357-362.

35. La Selva M., E. Beltramo, Pagnozzi F. et al. Tiamin ispravlja odgođeni replikaciju i smanjena proizvodnja i laktata glikozilacije krajnjih proizvoda u volovske mrežnice i endotelne stanice umbilikalne vene uzgajati pod uvjetima visoke glukoze // Diabetologia. 1996., Vol. 39. P. 1263-1268.

36. Larkin J.R., Thornalley P.J. Visoka glukoza uzrokuje smanjenje ekspresije tiamina nosača u stanicama epitela proksimalnih tubula in vitro // Diabetologia. 2008., Vol. 51. P. 97.

37. Leibson CL, Rocca WA, Hanson V. A. et al. Rizik od demencije kod osoba s dijabetesom: populacija bazi kohorta studija // Am. J. Epidemiol. 1997., Vol. 145. P. 301-308.

38. Nikitin A. G., Chudakova D.A., Strokov I.A. et al. Leu54Phe i Val762Ala polimorfizmi u poli (ADP-riboza) polimeraze-1 gena povezane su s dijabetičke polineuropatije u ruskom tip 1 dijabetesa kod pacijenata s dijabetesom // Res. Clin. Pract. 2008., Vol. 79 (3). P. 446-452.

39. Pomero F. A. Molinar Min, La Selva M. et al. Benfotiamin je sličan tiamina u ispravljanju pogrešaka endotelnih stanica, uzrokovani visokim glukoze // Acta Diabetol. 2001., Vol. 38. P. 135-138.

40. Rabbani N., Alam S.S., Riaz S. et al. tiamin terapija visoke doze za pacijente s dijabetesom tipa 2 i mikroalbuminurija: randomizirano, dvostruko slijepo placebo-kontrolirano istraživanje pilot // Diabetologia. 2009., Vol. 52. P. 208-212.

41. Schmidt, J. Wirksamkeit von benfotiamin bei diabetischer neuropathie - Breite anwendungsbeobachtung unterstreicht praxisbenefit // Der KaSSENARZT, Helt. 2002. god. 14/15. P. 40-43.

42. Schreeb K.H., Freudenthaler S., S. V. Vormfelde et al. Komparativna bioraspoloživost B1 priprema dva vitamina: benfotiamin i tiamina mononitrat // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1997., Vol. 52. P. 773-788.

43. Stracke H., Gaus W., Achenbach U. et al. Benfotiamin u dijabetske polineuropatije (BENDIP) rezultati randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje // kliničkom Exp. Clin. Endocrinil. Dijabetes. 2008., Vol. 116. P. 1-6.

44. Stracke H., Hammes H.P., Werkmann K. et al. Učinkovitost benfotiamin odnosu na funkcije tiamina i produkata glikozilacije perifernih živaca dijabetičnih štakora // Exp. Clin. Dijabetes. 2001., Vol. 109. P. 330-336.

45. Strokov među ostalim, Bursa T. R., Drepa O.I. et al. Predisposing genetske čimbenike za dijabetičke polineuropatije u bolesnika s dijabetesom tipa I: populacijskoj based case-control studija // Acta Diabetol. 2003., Vol. 40. Suppl. 2. P. 375-379.

46. ​​Thornalley P.J. Glioxalase 1. Struktura, funkcija i ključnu ulogu u enzimatskom obrane od glikacija // Biochem. Soc. Trans. 2003., Vol. 31. P. 1343-1348.

47. Thornalley P.J. Potencijal Uloga tiamina (vitamina B1) u dijabetičnih komplikacija // Curr. Dijabetes Rev. 2005. god. 1. P. 287-298.

48. Thornalley P.J., Jahan I., Ng R. suzbijanju nakupljanja triosephosphates i povećana formacija metilglioksalom u ljudskim crvenih krvnih stanica u hiperglikemije od tiamina in vitro // J.Biochem. 2001., Vol. 129. P. 543-549.

49. Thornalley PJ, Babaei-Jadidi R., Al Alija H. i dr. Visoka učestalost koncentracije tiamina niske plazmi kod dijabetesa povezan s marker vaskularne bolesti // Diabetologia. 2007. god. 50. P. 2164-2170.

50. S. Wu, J. Ren benfotiamin ublažava dijabetesom uzrokovanu cerebralnom oksidativno oštećenje neovisno o glikozilacije krajnjeg proizvoda, tkivni faktor i TNF-alfa // Neurosci Lett. 2006. god. 394. P. 158-162.

51. Ziems M., Netzel M., Bitsch I. Biokinetic parametrs i metabolizam S-benzoylthiamine-O-monofosfat // BioFactors. 2000., Vol. 11. P. 109-110.