Fibroblasti i faktori rasta u razvoju kardiovaskularnih komplikacija dijabetesa tipa 2

Tijekom proteklih 15 godina, smrtnost od kardiovaskularnih bolesti (CVD), u Rusiji porasla na pola. [1] Neovisni čimbenik za razvoj kardiovaskularnih bolesti je dijabetes mellitus (SD) [2]. U multicentričnih studijama pokazalo da je incidencija akutnog infarkta miokarda (AMI) kod pacijenata s dijabetesom 10-24% veća od one strane bez dijabetesa [3-5]. Važno je napomenuti da kod dijabetičara u mnogim slučajevima postoji asimptomatska koronarna arterijska bolest (CAD) [6-8].

Formiranje zone infarkta miokarda - dug i složen proces u kojem je jedan od vodećih zauzimaju fibroblaste i njihove faktora rasta: bazični faktor rasta fibroblasta (bazični faktor rasta fibroblasta (&beta-FGF)), transformirajući faktor rasta (transformirajući faktor rasta (TGF&beta-1)), faktor rasta izveden iz trombocita (faktor rasta krvnih pločica (PDGF AA)). [9] U uvjetima hiperglikemije javlja patološki aktivaciju tih čimbenika rasta koji dovode do promjena u fibroblasta funkcije: oni počinju proizvoditi izvanstanični okoliš faktora rasta, čime se zatvara „začarani krug”. Kao rezultat toga, postoji stalna oštećenja vitalnih organa u metu.

U zdravom miokarda skupini ne-mišićnih stanica se sastoji od različitih vrsta, ali dominiraju uglavnom fibroblaste, koji je zaslužan za ulogu podrške struktura. Fibroblasti koji su uključeni u tvorbu izvansveučilišnih, ekstracelularnih tvari vezivnog tkiva, koje proizvode kolagen, elastin, proteoglikane glikoproteina [11] - fibrocita podržava međustanične tvari u određenom strukturnom stanju i uništiti fibroklasty pod uvjetima koji zahtijevaju u trup pregradnja vlakna. Zbog tih svojstava vrši fibroblasta jedan od funkcija fibroznog vezivnog tkiva - reparativni [12]. U zacjeljivanje rana i upala, fibroblasti se aktiviraju makrofage koji je stimuliran s faktorima rasta fibroblasta (bFGF i PDF), oni su aktivnije migrirati na mjestu ozljede vezivanjem na vlaknastih struktura kroz fibronektina paralelnog tvari sinteze izvanstanični matriks. Za fibroblasta karakterizira prisutnost kolagenaze - enzima koji uništavaju kolagen. U formiranje vezivnog tkiva u razdoblju miokarda ožiljka jedan od najznačajnijih sastojaka koji tvore matriks je kolagen izvanstanični. Razbijanje i sintezu novih kolagen, fibroblaste olakšava njegovo podešavanje i formiranje vezivnog tkiva na mjestu lezije, [13, 14].

Fibroblasti luče više proangiogenu čimbenika - vaskularnog endotelnog faktora rasta, faktor rasta hepatocita, PDGF AA, &beta - FGF, TGF&beta-1 [14-16]. Fibroblasti pokazuju izuzetnu sposobnost da se diferenciraju u drugim članovima iste obitelji: u miofibroblasta, an masnih stanica, hondrociti i osteoblasti [17-19]. Regulatorne funkcije i koordinaciju između stanice daju razne citokine i faktore rasta - visoko specifičnih proteina prisutnih u krvi u vrlo malim koncentracijama.

U takve faktore uključivati ​​čimbenike rasta fibroblasta (čimbenik rasta fibroblasta, FGF) - snažno modulator stanične diferencijacije i proliferacije stanične pokretljivosti [20]. FGF je velika skupina peptida, od kojih je najviši biološka vrijednost kao induktora fibrogeneze igra bFGF. Osnovni Količina bFGF u stanicama koje su sadržane u citoplazmi [22]. Povećanjem količine citolitički sindrom nekroze stanica bFGF promjene razine koje je dokazano in vivo [23]. U pokusu, životinje su podvrgnuti lažni infarkt miokarda, nakon 6 i 12 sati, bilo je opaženo prolazno povećanje razine bFGF otprilike 2 puta iz osnovne vrijednosti koja se podudaraju sa vrhovima koncentracija enzima citolize (kreatin-fosfokinaze, hidroksibutirat). Nakon 24 sata, bFGF sadržaj došao do početne izvedbe. Vidi ulogu bFGF u formiranju mezenhimu srčanih zalistaka [24]. U proučavanju patogenezi Noonan sindroma je otkriveno da bFGF uključeni u pojavu kongenitalnih bolesti srca [25], i trenutno se nalazi određeni broj studija ispitivanja ulogu bFGF kada je kultiviran u vitro srčanih zalistaka [26].

FGF aktivnost regulira niz faktora, Vol. H. i heparin. TGFb1 također povećava ili smanjuje (ovisno o tipu stanice) reakcijom većini stanica do drugih faktora rasta, diferencijacije i regulira svoju aktivnost bFGF [27], uzrokuje inkorporacije fibrilin proteina u ekstracelularnog matriksa, aktiviranje miofibroblasta. Smatra se da su faktor rasta fibroblasta inducira angiogenezu stimuliranjem rasta endotela i glatkih mišićnih stanica [28] - &a-FGF djeluje putem autokrinih mehanizama. Smatra se da je bFGF se izražava u ishemijskim miokarda i može igrati ključnu ulogu u formiranju kolateralnih žila [29]. Sposobnost faktora rasta fibroblasta stimulirati rast vaskularnog može se smatrati obećavajućim znači poboljšanje vaskularizacija miokarda. Trenutno, istraživanja se provode uz korištenje in vivo i in vitro faktora rasta.

Russian istraživači su pokazali da se pod utjecajem bFGF uočena velika inflitrativni težini faza upale u području nekroze a granica zone slomljen u procesu pretvaranja fibroblasti fibroblaste u ranim fazama povećati broj endotelnih stanica u intaktnih miokardu proučavali životinja [20]. Promatranje D. F. Lazarous et al. [30], a dugotrajna terapija bFGF u eksperimentu nije rezultirala u bilo strukturne ili vasoproliferative učincima nakon 6 mjeseci nakon početka liječenja. Prema K. Sato et al. [31] razvijena je jednom intrapericardiac bFGF i intrakoronarna primjena dovodi do poboljšanja perfuzije miokarda i kontraktilnost.

U travnju 2012. godine, američki znanstvenici objavili rezultate eksperimenata reprogramiraju fibroblaste u kardiomiocitima. U staničnoj kulturi su uspjeli uvođenje u stanice buraga tri gena (Gata4, Mef2c i Tbx5), koji započinje proces pretvaranja tkiva [32]. Kao rezultat toga, uspjeli su reprogramiranje fibroblaste u stanicama koje su vrlo slične kardiomiocitima, koji su uspješno uključeni u rad srca. Također je trenutno pod istragom u bolesnika s pacijentima bolest koronarnih arterija liječenih &a-FGF [33].

hiperglikemije

U kontekstu inzulinske rezistencije i hiperglikemije u tipu 2 fibroblasti su pretvoreni u prethodnika nekontrolirano sintezu kolagena, elastina, proteoglikana, te druge komponente izvanstaničnog matriksa, s razvojem u budućnosti aktivni restrukturiranje vezivnog tkiva i krvnih žila promjene. U fibroblastima počinje brzo taloži kolesterol, što dovodi do rasta aterosklerotskih plakova i daljnji razvoj trajnih makrovaskularnih komplikacija, r. H., koronarne okluzije I [5, 10, 11].

Karakteristična značajka aterosklerotične lezije napredovanje kao što je razvoj obilnih mikrovaskularnih pleksusa unutar aterosklerotskog plaka. Formiranje abnormalnog mikrovaskularne mreža zbog učinka FGF, faktor epidermalnog rasta, i onkostatin M. napredovanje aterosklerotskih arterijske bolesti karakterizira izmjeni stabilnih i nestabilnih faze. Što je najvažnije, destabilizacije plaka u koronarnim arterijama, što može dovesti do progresivnog nestabilne angine.

Direktno aktiviranje fibroblasta pod uvjetima kao hiperglikemija razvija zbog ubrzanja aktiviranja poliol shunt od protein kinaze C, oksidativnim stresom i glikolizacije FGF, formiranje krajnjih produkata glikozilacije (glikozilacije krajnje produkte (AGE)) [34]. AGE proizvoda u t. H. sudjeluje u signalizaciju povreda stanične receptore, inhibiciju, osobito, receptori faktora rasta, koji pospješuje otpornost na inzulin postojeće dovodi do razvoja dijabetskih fibroze (mala plovila kalibra). Kao što je poznato, za vrijeme razvoja akutne miokardijalne ishemije velikog značaja s obzirom na ideju akutnoj fazi, što je za ograničenje područja i resorpciju nekrotično tkivo, vratiti homeostaze, vezanje i uklanjanjem velikih količina proteaza tkiva [10, 11]. U velikom istraživanju više od 15 tisuća. Zdravi ljudi je dokazano da je u slučaju u početku visoku razinu IL-6 je rizik od akutnog infarkta miokarda je veći u 2-4 puta. [35] Na IL-6 ut. H. utjecaja i FGF, što može biti važno za rano otkrivanje AMI procjeni prognoze.

zaključak

Promjena fibroblaste na dijabetes je vjerojatno da će izazvati promjenu proizvodnje faktora rasta, što dovodi do proliferativnu promjene u ciljnim organima s kasnijim razvojem makro- i mikrovaskularnih komplikacija zbog patološkog hipertrofije i rast endotelne i glatke mišićne stanice stijenki krvnih žila. Patofiziološki mehanizmi razvoja dijabetesa i ateroskleroze zajednički mogu utjecati na oslobađanje faktora rasta, no njihova uloga u razvoju makrovaskularne bolesti nije u potpunosti razjašnjen.

REFERENCE:

1. Arenillas J. F., J. Candell-Riera, Romero-Farina G. tihi ishemije miokarda kod pacijenata sa simptomatičnim intrakranijalnog ateroskleroze: povezanih faktora // Stroke. 2005. god. 36 №6. P. 1201-1206.

2. Intenzivna kontrola glukoze u krvi, s inzulinom sulfonilureja ili u usporedbi s konvencionalnim liječenje i rizika komplikacija u pacijenata s dijabetesom tipa 2 (33 UKPDS) // The Lancet. 1998., Vol. 352. P. 837-853.

3. Ryden L. et al. Smjernice o dijabetes, pre-dijabetes i kardiovaskularne bolesti, sažetak // Europ. Heart J. 2007. №28. P. 88-136.

4. Gusto IIb istražiteljima. Usporedba rekombinantnog hirudina s heparinom za liječenje akutnih koronarnih sindroma // N. Engl. J. Med. 1996. №335. P. 775-82.

5. Gerber Y., Tanne D., Nedalie J. H. Mokraćne kiseline u serumu i dugoročne smrtnosti od moždanog udara, koronarne bolesti srca i svih uzroka // Eur. J. Cardovasc. Prev. Pehabil. 2006. god. 13. P. 193-198.

6. Ryden L. Smjernica na dijabetes, pre-dijabetes i kardiovaskularne desease, sažetak // Europ. Heart J. 2007, Vol. 28. P. 88-136.

7. Wackers F.J., Young L.H., Inzucchi S.E. et al. Za otkrivanje ishemije kod asimptomatskih dijabetes (DIAD) istražitelji otkrivanje tihe ishemije miokarda u asimptomatskih subjekata sa dijabetesom: DIAD studije // Diabetes Care. 2004. №27. P. 1954-1961.

8. Anderson J.A.M., Hirsh J., S. Yusuf, Johnston M., R. Afzal, Menta S.R., Fox K.A.A., Budaj A., Eikelboom J. W. Usporedba antikoagulant intenziteta fondaparinuksom i enoksaparina u organizaciji za procjenu strategije u akutnih ishemijskih sindroma (Oasis) -5 ispitivanje // listu trombozi i hemostazu. 2010. god. 8. P. 243-249.

9. Tiyyagura S.R., Pinney S.P. Remodeliranje lijeve klijetke nakon infarkta miokarda: prošlost, sadašnjost i budućnost // Mt. Sinai J. Med. 2006. god. 73. №6. P. 840-851.

10. Flavell S.J., Hou T.Z., Lax S. et al. Fibroblasti kao novi terapijskih ciljeva kod kronične upale // British. J. Pharmacology. 2008., Vol. 153. P. 241-246.

11. Flavell S.J., Hou T.Z., Lax S. et al. Fibroblasti kao novi terapijskih ciljeva kod kronične upale // British. J. Pharmacology. 2008., Vol. 153. P. 241-246.

12. Shurygina IA Shurigin MG, Ayushinova NI Kania OV Fibroblasti i njihova uloga u razvoju vezivnog tkiva // Sibirski Journal of Medicine. 2012. №3. S. 8-12.

13. Keeley E.C Mehrad B., Strieter R.M. Fibrocita: Dovođenje nove uvide u mehanizme upale i fibroze // Međunarodni J. biokemiju Cell Biology. 2010. god. 42. P. 535-542.

14. Hartlapp I., Abe R., R.W. Said, et al. Fibrocita inducira anangiogenic fenotip u kultiviranim endotelnim stanicama i potiču angiogenezu in vivo // FASEB - 2001. - Vol. 15. - P. 2215-2224.

15. Postlethwaite AE, Shigemitsu H. S. Kanangat Stanični porijeklo: fibroblasta mogućih posljedica za fibroze organa u sistemske skleroze // Curr. Opin. Rheumatol. - 2004. - Vol. 16. - P. 733-738.

16. Moore B.B., Kolodsick J.E., Thannickal V. J. et al. CCR2 posredovane zapošljavanje fibrocita do alveolarne prostor nakon fibroznog ozljede // Am. J. Pathol. - 2005. - Vol. 166, N 3 - P. 675-684.

17. Bellini A. Uloga fibrocyte, koštane srži izveden mezenhimalne progenitor u reaktivne i reparativnim fibroza // Lab.Investigation. - 2007. - Vol. 87. - P. 858-870.

18. Hong K.M., Belperio J.A., Keane M.P., et al. Diferencijacija humanih cirkulirajućih fibrocita posredovane transformirajući čimbenik rasta-beta i peroxisomeproliferator aktivirani receptor gama // J. Biol. Chem. - 2007. - Vol. 282. - P. 22,91 tisuća - 22,92 tisuća.

19. Choi Y.H., Burdick M.D., Strieter R.M. Ljudska kruži fibrocita imaju sposobnost razlikovanja osteoblasta i hondrocita // Međunarodni J. biokemija stanične biologije. - 2010. - Vol. 42. - P. 662-671.

20. Shurigin MG, Dremina N., Malyshev VV, Shurygina IA Kvantifikacija histopatološki infarkta miokarda kada je izložen osnovni faktor rasta fibroblasta // Bilten SB ESSC RAMN.- 2006, № 5 (51)

21. Lijnen P.J., V.V Petrov.,. Proizvodnja Fagard R. H kolagenom u srčanim fibroblastima u inhibiciji angiotenzin-konvertirajućeg enzima i aminopeptidaza // J. Hypertens. - 2004. -Vol. 22. N- 1. - P. 209-216.

22. Buziashvili YI, Picano E., Ambatello SG, ST Matskeplishvili Angiogeneza kao anti-ishemijske mehanizam // Cardiology. 2000. (12). 82-86.

23. Shurigin MG, Shurygina IA Faktor rasta fibroblasta kao stimulans za vrijeme angiogeneze infarkta miokarda. Bulletin medicinskih znanosti, Vol. 30, broj 6, 2010

24. Uhlen, P., Burch, P. M., Žito, C. I., Estrada, M., Ehrlich, B. E. i Bennett, A. M. Dobitak-of-funkcije / Noonan sindrom SHP-2 / Ptpn11 mutanti poboljšati kalcijeve oscilacije i narušiti NFAT signalizaciju. Proc. Nat. Acad. Sci. USA (2006). 103, 2160-2165.

25. Narine K, de Wever O, Van Valckenborgh D, Francois K, M Bracke, Desmet S, Mareel M, Van Nooten G. faktor rasta fibroblasta modulacije proliferacije, diferencijacije i invazije: implikacije za inženjering ventila tkiva. Tkivo Eng. 2006 listopad-12 (10): 2707-16.

26. Zhao Z, Rivkees SA. Programirana stanična smrt u srcu u razvoju: regulacija BMP4 i FGF2. Dev Dyn. 2000-217: 388-400

27. kissin EY, Lemaire R, Korn JH, Lafyatis R transformirajući beta faktor rasta fibroblasta inducira fibrilin-1 formiranje matrica Arthritis Rheum 2002 studeni-46 (11): 3000-9

28. Conway E.M., Collen D., Carmeliet P. Molekularni mehanizmi rasta krvnih žila // Cardiovasc. Res. 2001. 49 (3). 507-521.

29. Način korištenja faktor rasta fibroblasta, vaskularnog endotelnog faktora rasta i srodnih proteina u liječenju akutne i kronične bolesti srca. 2001, travanj

30. Lazarous D. F., M. Scheinowitz, Shou M. et al. Učinci kronične sistemske primjene osnovnih čimbenika rasta fibroblasta na razvoj kolaterala u pseći srca // cirkulaciju. 1995. 91. (1). 145-153.

31. Sato K., Laham R.J., Pearlman J.D. et al. Učinkovitost intrakoronarne nasuprot intravenoznom FGF-2 u svinjskoj modelu kronične ishemije miokarda // Ann. Thorac. Sitrg. 2000. 70 (6). 2113-2118.

32. Srivastava D. Transformacija ožiljak tkiva u tuče srce: sljedeći obrok // Frontiers in kardiovaskularne Biology 2012

33. Stewart DJ, faza 2, randomizirano, multicentrično, 26-tjednog proučavanja procijeniti učinkovitost i sigurnost (BIOBYPASS AdGV -VEG121.10) ispušta kroz minimalno invazivnoj kirurgiji vesus maksimalno liječenja u bolesnika s teškom anginom, napredne koronarne arterije bolesti, a nema mogućnosti za revaskularizacije // Circulation 2002- 106: 2986-a: Sažetak.

34. Jandeleit-Dahm K, Cooper ME. Ulogu AGE na kardiovaskularne bolesti. Curr Pharm Des. 2008-14 (10): 979-86.

35. Alexandraki J. upalni proces kod dijabetesa tipa 2: uloga citokina // Ann. NY Acad. Sci. 2006. god. 1084. P. 89-117

AUTORI:

EV Ivannikova, IV Kononenko, dr.med, VU Kalašnjikov, MD, OM Smirnova, MD, profesor, FGBU "endokrinologiju istraživački centar", Moskva

Izvor: Časopis "Medicinska vijeće" №4, 2. dio, u klinici (2013)