Crijevna mikroflora utječe na podložnost autoimunim bolestima

Tim znanstvenika iz Kanade, SAD-a, Njemačke i Švicarske pokazala izravnu vezu između sastava crijevne mikroflore i razinu spolnih hormona u miševa predispozicije za autoimune Dijabetes tip 1. Niža razina hormona testosterona, što je manja otpornost na bolesti, tako da se razbole žene češće od muškaraca. Istraživači su također pokazali sposobnost da promijeni hormonska status žena, muški presađivanje joj mikroflore crijeva. Zbog takvog transplantacije bio u mogućnosti da se smanji učestalost u žena Dijabetes tip 1.

U autoimunih bolesti, imunološki sustav tijela koji su obično osmišljen kako bi ga zaštitili od patogena, iz nekog razloga počne napadati vlastita tkiva. To se može dogoditi bilo proizvodnjom antitijela protiv vlastitih proteina, ugljikohidrata, nukleinskih kiselina iz organizma, a uz sudjelovanje limfocita, čiji je cilj ubijanje vlastite stanice. Iz razloga što je još uvijek malo istražene mnoge autoimune bolesti su mnogo češći u žena nego u muškaraca (Sl. 2). Među takvim poremećajima - sistemski eritematozni lupus, multipla skleroza, reumatoidni artritis.

Da bi istražili razloge tih razlika, ujedinjeni znanstvenika iz Kanade, SAD-a, Njemačke i Švicarske. Kao model za njihovo istraživanje su izabrali jednu liniju laboratorijskim miševima koji su skloni bolesti prvi tip dijabetesa - linije NOD (NOD miševa, ne-debelih dijabetičnih miševa - «ne debeli dijabetički miševi"). Ženke miševa obolijevaju češće od muškaraca. I ma koliko se čovjek, za razliku od NOD miševa linije, učestalost pojave ove bolesti od poda je neovisan (vidi Sl. 2.), NOD miševa linije su dobar model za proučavanje mehanizama seksualne predispozicije za razne autoimune bolesti.

Sl. 2. Usporedba učestalosti autoimunih bolesti u žena i muškaraca u Sjedinjenim Državama i Europi. X-os pokazuje starost pacijenata. Os Y - postotak žena među pacijentima ove dobi za različite bolesti. Polazna - 50%, odnosno jednak udio ženskih i muških pacijenata. Slova skraćeno raznih autoimunih bolesti, uključujući dijabetes tipa I (T1ŠB, dijabetesa tipa 1), sistemski eritematozni lupus (SLE, sistemski eritematozni lupus), multipla skleroza (MS, multipla skleroza), reumatoidnog artritisa (RA, reumatski artritis), skleroderma (SSC, sistemska skleroza (skleroderma)), tireoiodit (TH, tiroiditis). Imajte na umu da, za razliku od drugih autoimunih bolesti, dijabetesa tipa I javlja podjednako kod muškaraca i žena. Crtanje iz ankete Carole Ober, Dagan A. Loisel & Yoav Gilad Sex specifične genetske arhitekture ljudske bolesti u Nature Reviews Genetics

Dijabetes Prvi tip - je bolest u kojoj je nedovoljna količina proizvedene insulin, zbog toga što na razini šećer u krvi Pacijenti se stalno nadograđuje. Inzulin potiče ulazak glukoze u stanice i koje su sadržane u krovi- s nedostatkom inzulina u krvi ostaje neapsorbirana višak glukoze. Glukoza - osnovni i univerzalni izvor energije organizam, tako da je njegova nedostatak isporuke stanica daje metabolizam. Inzulin je izradio posebne stanice u gušterači koje čine klaster - tzv Langerhansovih otočića. Nedostatak inzulina može biti uzrokovana smrću tih stanica zbog stresa, virusne infekcije ili autoimune napada.

Inače, imunološki sustav mora aktivirati samo kada se proguta strane tvari, što može ukazivati ​​bakterijske ili virusne infekcije, - antigene (na primjer, komponente stanične stjenke bakterija). U takvim antigenima proizveo antitijela - specifično molekulu s visoka točnost prepoznavanja antigena i njihovo povezivanje. Vezivanje antitijela na antigene pokreće složene biokemijske reakcije kaskadu, što rezultira uništavanjem strane mikroorganizama postaje. Također, pojava antigen-odgovor T-limfocita koji ubijaju stanice sa stranim antigenima na površini.

Autoimune bolesti - rezultat pogrešnog prepoznavanja od strane imunološkog sustava organizma vlastitih molekula kao antigeni. U tom slučaju, imunološki sustav počne napadati vlastite tjelesne stanice, njih pogrešno infektivnih agenasa. U slučaju gušterače autoimuni napad T-limfocita spadaju Langerhansovih otočića stanica i uništiti, te nastaje autoimunih antitijela otočića antigena, uključujući insulin.

To je dijabetes uzrokovan poremećajima imunološkog sustava, studirao i istraživače. Bolesti u soja NOD miševa razvije kao osoba: počinje proizvoditi antitijela na antigene Langerhansovih otočića, uključujući anti-inzulinom i pankreasa može detektirati stanica koje uzrokuju smrt stanica otočića.

Iz ranijih studija poznato je da je dijabetes je čest u ženki NOD miševa, imaju veću vjerojatnost od muškaraca, kastrirani mužjaci - češće nego što je normalno, i da je uvođenje žena androgena - hormoni koji se proizvode u muškaraca u mnogo većim količinama nego u ženke, ženke smanjuje učestalost ove bolesti. Također je poznato da se učestalost prve kategorije oboljenja dijabetesa u ovom mišjem liniji pozitivno korelira s higijenskim uvjetima poroda, tj miševa sadrži pod sterilnim uvjetima (u odsutnosti bilo mikroorganizama) bolesti često više od drugih. „Vlak” imunog sustava miševa regularno liječenje bakterijskih antigena s downconverts bolesti. Sve ove činjenice upućuju na ulogu hormonalnih i bakterijskih čimbenika na razvoj autoimunog dijabetesa prvog tipa.

Da bi istražili ulogu mikroorganizama u jačanju otpornosti na muškom dijabetes prvog tipa, znanstvenici su miševi uzgajaju pod različitim uvjetima: 1) samo u odsutnosti patogenih mikroorganizama ili 2) u potpuno sterilnim uvjetima kada odsutan općenito biti bilo god mikroorganizama. Utvrđeno je da muškarci, koji se nalazi u potpuno sterilnim uvjetima, dijabetes bolestan Prvi tip onoliko često koliko je žena. Tako muškarci koji su živjeli u odsutnosti samo patogeni bolestan, kao što je obično slučaj, upola vjerojatno da ženke. To pokazuje da je stabilnost u muškaraca, autoimuni dijabetes prvom tipu odgovara određenom mikroorganizmu, koji nije bio u potpunosti sterilnim uvjetima, a koja je ostala u odsutnosti patogena (Sl. 3).

Sl. 3. Postotak bolest autoimuni dijabetes kod miševa prvog tipa koji se nalazi u odsutnosti patogena (A) ili na jedan potpuno sterilnim uvjetima (B). To je vidio da u nedostatku patogena u dobi od 40 tjedana bolovanja polovice muškaraca (zelena krivulja) nego žena (crvena krivulja). Kada je sadržaj u potpunosti sterilnih mužjaka (žuta linija) bolestan onoliko često koliko je žensko (plavo). Tako visok postotak oboljenja s obzirom na činjenicu da su istraživanja provedena na laboratorijskim miševima posebnoj su skloni bolesti autoimuni dijabetes ovisan (NOD linije). Slika iz raspravlja članak u znanosti

Kada se primijeni na miševima, koji se nalaze u sterilnim uvjetima, tzv modificirani flore Schaedler - skup od osam mikroorganizama sposobnih djelomično zamijeniti nedostaje crijevne mikroflore - liječi vratiti mušku normalan otpornost na dijabetes prvog tipa, koje su potvrdile pretpostavku o ulozi mikroflore u formiranju takve stabilnosti.

Studija miševi hormonalni status koji se nalazi u različitim uvjetima pokazalo je da su ženke držani su u sterilnim uvjetima, razina testosterona je povećana u usporedbi sa ženkama sadržane samo u odsustvu patogenih mikroorganizama (sl. 4). Kod muškaraca je situacija bila obrnuta: oni koji su držani u sterilnim uvjetima, testosteron bio manje. Dakle, pokazalo se da mikroorganizmi utječu na hormonalni status tretiranih miševa.

Sl. 4. Ovisnost testosterona u miševima pogledu njihovog sadržaja - uvjeti odsutnosti patogena (SPF), ili potpuno sterilnim uvjetima (GF). Očito je da se kod muškaraca (M) proizvodi više testosterona prilikom zatvoren u odsutnosti patogena, a kod žena (F) - u sterilnim uvjetima. Slika iz raspravlja članak u znanosti

Istraživači su proveli analizu crijevne mikroflore kod miševa različite dobi i utvrdili da spolne razlike u sastavu mikroflore početi prikazivati ​​samo određene miševi dobi. Da biste potvrdili da je povećana otpornost muškaraca s dijabetesom iz prve je uzrokovana samo njihovim posebnim mikrofloru bakterija odraslih muškaraca transplantirane mlade žene. Proučavanje mikroflore žena nakon transplantacije pokazao da su se razlikovali mikroflore i karakteristike muškaraca i žena na obilježje.

Bilo je moguće pokazati da je promjena crijevne mikroflore muških i ženskih, uzrokuje promjene u hormonski status potonje (Sl. 5), naime, da postoji značajan porast razine testosterona u krvi. Razlike trajati nekoliko tjedana nakon presađivanja mikroflore. Istraživači su također pokazali da je ovaj porast razine testosterona uzrokuje prijenos mikroflore, nema nikakvog utjecaja na plodnost kod žena.

Sl. 5. Promjene u hormonskom statusu žena, koje su presađena floru od različitih donatora. Očito je da za transplantaciju mikrofloru muškaraca u ženskom primatelja povećava razinu testosterona, ali te razlike konus off s vremenom. Slika iz raspravlja članak u znanosti

Radi procjene učinka na metabolizam mikroflore ispitivanih životinja, znanstvenici su istraživali na sadržaj 183 metabolita pomoću masene spektrometrije. Utvrđeno je da je sadržaj ispitivanih metabolita jedva razlikuje kod muškaraca i žena, ako sadrže potpuno sterilnim uvjetima. Međutim, u uvjetima u kojima nema samo patogeni u metabolizmu muškaraca i žena primjetno značajne razlike. Oni su najizraženiji u sadržaju glicerofosfsolipida i sfingolipidi. Sadržaj mnoga od njih se razlikuju kod muškaraca i žena (vidi:.. K. Mittelstrass i sur, 2011. Otkriće seksualnih Dimorphisms u metaboličkim i genetski biomarkera), tako da možda oni spolne razlike metabolizam su evolucijski konzerviranih.

Ispostavilo se da je transplantacija mužjaka prema ženkama mikroflore utječe na metabolizam ženske retsipientov- ali te promjene nestaju kada se primjenjuje na ženskim antagoniste androgenog receptora koji blokira prijenos signala po androgena. Dakle, pokazalo se da je učinak na metabolizam mikroflore ispitnih miševa se obavlja isključivo putem androgenih hormona.

Transplantacije mikroflora muških pacijenata žena se znatno otpornija na bolesti prvog tipa dijabetesa (Sl. 6). Kao povećana otpornost nestala kada se daju antagonisti androgenog receptora, koja je potvrdila je ulogu medijatora hormonalni sustav, kroz koji se utjecaj prenosi na mikroflore domaćina.

Sl. 6. Postotak autoimunih bolesti prvog tipa konvencionalne ženskog dijabetičke (crna), krivulje žena koje su transplantirane mikroflore druge ženske (crvena krivulja) i žene, koje su transplantirane mikroflore mužjaka (plavo). Očito je da je 35. tjedan od najmanje bolesnih životinja među ženama, koje su transplantirane floru mužjaka. Slika iz raspravlja članak u znanosti

Za proučavanje mehanizma tog otpora autoimunog dijabetesa, istraživači su mjerili količinu antitijela na inzulin u krvi eksperimentalnih životinja (Sl. 7). Utvrđeno je da žene koje su transplantirane muško mikroflore, takva antitijela manje nego u krvi zdravih žena. Dakle, to je otkriveno najmanje jedan od razloga zašto muškarci i žene, koje su zamijenile mikroflore mužjaci su manje skloni autoimunih bolesti.

Sl. 7. Sadržaj antitijela prema inzulinu u različitim eksperimentalnim skupinama ženki miševa. To je vidio da je u žena koje su transplantiranih mikroflore muškaraca razina inzulina antitijela su vrlo niski (plava traka). Ženke, koje su transplantirane floru muškaraca, ali je ubrizgan blokator receptora androgena (žuta traka), antitijela su više nego u žena koje su transplantiranih Flora drugu ženu (crveni stupac) i kod žena koje ne transplantiranih (crna kolona). U ženki, mužjaci tretirane stanice, a ne njihove flore, razina antitijela na inzulin je također visoka (zelena traka). Slika iz raspravlja članak u znanosti

Znanstvenici su ispitali da li je mikroflora utječe na „agresivnost” od T-limfocita, što uzrokuje smrt stanica otočića. Da biste to učinili, T-stanice su proučavali miševi su transplantirani drugim životinjama i usporediti vrijeme u kojem će oboljeti od dijabetesa. Pokazalo se da T-stanice žena prima mikrobiota muškaraca, zbog čega je prvi tip dijabetesa je znatno kasnije od konvencionalnih T-stanica žena, tj limfocita mikroflore muškarce čini manje skloni autoimune agresije.

Dakle, u ovom radu su prikazani odnos između sastava mikroflore, hormonski status, metabolizam i sposobnost autoimunih bolesti u NOD miševa liniji. Nađeno uzrokuje spolne razlike u autoimuna bolest frekvencija ovisi o inzulinu i pokazala su ulogu spolnih hormona u formiranje takvih razlika.

Autori navode da kod ljudi ne postoji razlika u učestalosti dijabetesa prvog tipa muškaraca i žena, možda i zato što većina ljudi su bolesni od dijabetesa prvog tipa kao dijete, čak i prije formiranja spolnih razlika u sastavu mikroflore. Međutim, postoje podaci o neravnoteže mikroflore u bolesnika s različitim autoimunim bolestima (vidi:.. Christopher T. Brown i sur, 2011. Gut Microbiome Metagenomics analiza sugerira funkcionalnog modela za razvoj autoimune bolesti dijabetesa tipa 1 i Daniel N. Frank i dr ., 2011. Ispitivanje biološke i kliničko značenje ljudskih dysbioses), što ukazuje na važnost proučavanja faktora i mehanizama njegovog utjecaja na zdravlje.

Izvor: Janet G. M. Markle Daniel N. Frank Steven Mortin-Toth, Charles E. Robertson, Lea M. Feazel, Ulrike Rolle-Kampczyk Martin von Bergen, Kathy D. McCoy, Andrew J. Macpherson, Jayne S. Danska. Spolne razlike u crijevima Microbiome pogona ovisnog o hormonima regulacija autoimunosti // znanosti. 2013. V. 339. P. 1084-1088.

Julia Kondratenko

U gornjem dijagramu: NOD miša linije (lijevo), predispoziciju za dijabetes prvog tipa, prvi put je uzgojen u Japanu 1980. godine. Fotografija iz nature.com stranice