Metformin - patomehanizam prva linija terapije za liječenje dijabetes melitusa tipa 2

AV ZILOV, MD MMA. IM Sečenova

Treba napomenuti da je dijabetesa tipa 2 (Osobito inzulin) je sastavni dio tzv metabolički sindrom, koji je to visceralna pretilost, dislipidemija (povišene trigliceride, LDL-C, HDL-kolesterola redukcija), hipertenziju. Metabolički sindrom i dijabetes tipa 2, kao jedan od svojih manifestacija, su vodeći uzroci smrti u razvijenim zemljama Europe i Sjeverne Amerike.

Jedna značajka dijabetesa tipa 2 se produljuje za oligosymptomatic. U ranim stadijima bolesti, kronični porast glukoze u krvi doprinose postupni razvoj poremećaja izlučivanja inzulina, te nakon toga dolazi do osiromašenja i smanjenje u masi beta stanica gušterače. Hiperglikemija je također snažan čimbenik u progresiju ateroskleroze i oštećenja živčanog sustava. Nedostatak kliničkih simptoma umjerene (7-10 mmol / l, a iznad) podizanje razine glukoze dovodi do niskog unosa pacijenata u zdravstvenim ustanovama, stvara iluziju blagostanja. Sve to dovodi do toga da se u vrijeme detekcije dijabetesa tipa 2 (obično slučajnim) u bolesnika koji su već prisutni komplikacije bolesti u obliku vizualnih poremećaja (retinopatija), bubrežne disfunkcije (mikomakroproteinuriya), vaskularnih lezija u srcu, mozgu, nogu. Aterosklerotske žile srca i mozga je vodeći uzrok smrti i invalidnosti u bolesnika s dijabetesom tipa 2 visoka.

danas liječenje dijabetesa tipa 2 Sastoji se u uklanjanju ugljikohidrata dekompenzacije simptoma postupno normalizaciju šećera u krvi, lipidni profil i krvnog tlaka. Sve od gore navedenih koraka se temelj eliminira opasnost od hiperosmotske sindroma i imaju za cilj sprečavanje razvoja krvnih žila, živčanog tkiva, kosti i zgloba uređaja, itd Završeni trenutno epidemiološke i interventne mjere za razvoj komplikacija dijabetesa, našli način da se spriječi / smanji razvoj komplikacija dijabetesa (Tablica 1). Bilo je nekoliko kliničkih studija koje su pokazale važnost normalizacije glikemije u odnosu na prognozu bolesti mikrocirkulaciju dijabetesa tipa 2 je nešto drugačiji je slučaj s obzirom na mišićno-vaskularni elastičnog tipa. Doprinos hiperglikemije u razvoju ateroskleroze je neupitna Međutim, ostale komponente metaboličkog sindroma (pretilost, poremećaji lipida, hipertenzijom), također su snažni faktori u razvoju i progresiji makroangiopatije.

Sada već klasik studija za liječenje dijabetesa tipa 2 UKPDS (Velika Britanija Potencijalni Diabetes Study) poboljšanje metabolizma ugljikohidrata monoterapijom inzulina ili sulfonilureje (PSM) samo malo utjecati na smanjenje ukupne smrtnosti ili smrt dijabetes (7% i 20% respektivno), učestalost infarkta miokarda (MI) (21%). Značajno izraženo pozitivan učinak posjeduju prognostičke metformin, smanjuje ukupnu smrtnost od infarkta miokarda ili smrti dijabetes na 36, ​​42 i 39%, odnosno (1, 2). Od interesa je činjenica da su indeksi glikemije na upis metformin, MSPs i insulin To je bila slična.

Tablica 1. Utjecaj na kardiovaskularnih čimbenika rizika zbolevany s dijabetesom tipa 2

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

Faktor smanjenja relativnog rizika,% Frekvencijski manifestacije nakon 2 godine,%

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

Bez učinka Bez učinka 11.0

Kolesterol (smanjena 0,6 mol / L) 25 8.3

BP (kod 2,5 mm Hg redukcije. V.) 27 6,0

HbA1c (0,9% smanjenje) 13 5.2

Aspirin94,7

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

Patogenetskih preduvjeti koristiti metformin

Takav učinak metformina na komplikacija dijabetesa i smrtnost se može objasniti njegovu patogenog djelovanja i nadasve smanjenje u kojima se temelji razvoj dijabetesa inzulinske rezistencije - uzroci poremećaja metabolizma ugljikohidrata, dislipidemije, hipertenzije i vaskularnih komplikacija bolesti. U odnosu na ove droge postoji uvjerljiv laboratorijska i klinička rezultati pokazali zaštiti srca i vaskuloprotektivnomu akciju. Dakle, provode se od 60-ih godina. Dvadesetog stoljeća. rad usmjeren na proučavanje učinaka metformina protiv eksperimentalnog ateroskleroze su pokazala da davanje metformina laboratorijskih životinja spriječila vaskularne lezije tipične za razvoj dijabetesa. Također značajno smanjenje rizika od razvoja i progresije mikrovaskularnih dodavanje lijeka u miševa s otpornošću na inzulin ili narušena tolerancija ugljikohidrata.

Studije modulator akutne ishemije kod životinja s ili bez poremećaja metabolizma ugljikohidrata koji su identificirani kao antiishemijska učinaka metformina (3, 4). Osim gore navedenih učinaka, to pokazuje da metformin u laboratorijskih životinja poboljšava vaskularnu relaksaciju pojačavajućeg učinke tvar djeluje putem NO. To je otkrila da je učinak na inzulinsku rezistenciju i snižavanje razine lipida aterogenih metformin slabi ugradnju lipida u stijenke krvnih žila i proliferaciju glatkih mišićnih stanica. Metformin poboljšava fibrinolizu smanjenjem količine visceralnog masnog tkiva, otpornosti na inzulin, i smanjuju aktivnost PAI-1. Također se navodi da se metformin inhibira faktor koagulacije XIII aktivnost, slabljenje stvaranje tromba (6, 9).

U ispitivanjima Wiernsperger (7), otkrivena mogućnost metformina za poboljšanje stanja u mikrovaskulaturi, normalizacije proces adhezije, vaskularnu permeabilnost (slika 1) (10, 11, 12, 13).

Slika 1. Izravni i neizravni učinci metforminom

Klinički značaj upotrebe metformina

Kao što je gore navedeno, hiperglikemija i temeljni razvoj dijabetesa tipa 2 i inzulinske otpornosti je snažan nezavisni faktori koji dovode do razvoja makro i mikrovaskularne neurološke bolesti, poremećaja regulacije. Sve to dovodi do smanjenja očekivanog trajanja života i razdoblja invaliditeta kod osoba s dijabetesom. Većina pacijenata s dijabetesom tipa 2 umiru od kardiovaskularnih bolesti.

Već desetljećima, liječenje dijabetesa je usmjeren na normalizaciju glikemije. Postizanje učinkovite kontrole glikemije, smanjenje glikirani hemoglobina (HbA1C), post pokazatelja glikemije ili nakon jela svakako je važan u prevenciji ili razvoj komplikacija dijabetesa. Međutim, nakupila dovoljno podatke koji ukazuju na potrebu za agresivnog utjecaja hipertenzije, masnoća u krvi kod dijabetesa ili osnovnih poremećaja metabolizma ugljikohidrata. To je zbog činjenice da je dijabetes tipa 2, kao dio metaboličkog sindroma, zahtijeva samo za normalizaciju razine glukoze u krvi, ali i eliminira faktore koji utječu na nastanak i napredovanje ateroskleroze.

Studija UKPDS metformin značajno bolji učinak na smanjenje mortaliteta ili učestalost vaskularnih komplikacija u usporedbi s sulfonilureom i inzulin (SCI) u slične vrijednosti HbA1c. Zaštitu srca učinci metforminom danas može objasniti masu dodatnih efekata, čiji je cilj poboljšanje stanja endotela, krvni reologiji, kapilara protok krvi, itd (Vidi, Slika 1). Učinkovitost metformina u smanjivanju stope smrtnosti vaskularne nezgode, revaskulyarizionnyh aktivnosti slične ili vrhunski u razred lijekova koji se koriste u liječenju hipertenzije, koronarne bolesti srca, MS, i SD u raznim kombinacijama (tablica 2). Svi ovi podaci omogućuju preporučiti metformin kao prva linija u liječenju hiperglikemije i poboljšati prognozu bolesnika s dijabetesom u odnosu na vaskularnih komplikacija.

Tablica 2. Smanjena patološki osnovni lijekovi

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

PreparatyVliyayuschie na lipide

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

Simvastatin (4S) Pravastatin (CARE) gemfibrozil (VA-HIT) Fenofibrat (Diabetesaterosclerosis zahvat

studij)

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

smanjenje rizika, 42% na 2724 23

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

antihipertenzivi

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

Felodipin (HOT) enalapril (Srce ishod losartan (LIFE) &beta blokatori (-) BIP

Studija prevencija)

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

Smanjenje rizika,% 5125 2442

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

lijekovi protiv dijabetesa

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

Metformin (UKPDS) PSM / inzulina (UKPDS)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

smanjenje rizika, 39% 16

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

Trenutno, glavna klinička preporuke (IDF, 2005. preporuke Nacionalnog instituta za zdravstvo UK (NICE), liječenje dijabetesa tipa 2 konsenzus ADA / EASD, 2006. i 2008. itd), metformin je prvi korak u farmakoterapiji dijabetesa tipa 2 u osoba koje su težine i pretilo.

Dakle, u „pripravku tablete” dopunjenog i izmijenjenog u 2005. IDF smjernice je u svim dijelovima (vrlo profesionalno, standard i minimalna zdravstvena skrb u dijabetes tipa 2), posebno u Preporukama 2, 3, 4, odjeljak navodi da „farmakoterapija dijabetesa tipa 2 treba početi s titracijom metformin doze (obično je povećanje od 500-850 mg) kako bi se smanjila gastrointestinalne poremećaje svaki tjedan, glavni kontrolni parametar je sigurnost GFR (oprezno s CC < 60 мл/мин /1,72 м2)». При неэффективности монотерапии метформином, наиболее приемлемыми комбинациями считаются «метформин с ПСМ или метформин с глитазонами». Сходные рекомендации по целесообразности использования метформина даются и в разделах по инсулинотерапии, вне зависимости от видов назначаемых препаратов инсулина.

U srpnju 2006. godine, stručnjaci iz American Diabetes Association (ADA) i Europskog udruženja za proučavanje dijabetesa (u EASD) usvojila je konsenzus o farmakoterapije dijabetesa tipa 2 (vidi sliku 2). Te se preporuke temelje na rezultatima brojnih kliničkih studija s dijabetesom tipa 2 i nastoje postići i održavati razinu glukoze u krvi blizu fizioloških vrijednosti. Izbor svaku skupinu lijekova koji se temelje na oba hipoglikemički aktivnosti i mogući utjecaj na komplikacije dijabetesa. Ovaj algoritam predviđa postupno povećanje farmakoterapije održavanja zadovoljavajuće glikemijski parametara (HbA1c, 7,0%).

Slika 2. Algoritam provodi dijabetesa tipa 2 (Consensus ADA / EASD 2006) +

Napomena: - provjeriti HbA1c svaka 3 mjeseca do HbA1c < 7%, затем каждые 6 месяцев.

* Preuzeto iz Nathan D. et al. Diabetologia. 2006 49: 1711-1721.

Prva faza (početak liječenja) - promjene u načinu života i prehrane s normalizacije tjelesne težine. Za učinkovito održavati normoglikemiju te s obzirom na pozitivan učinak na smanjenje tjelesne težine, metformin je prva dijabetes tipa linija farmakoterapija 2. Značajka metformina je njegova niska cijena, nepostojanje rizika od hipoglikemije.

Druga faza (dodatna terapija) - nedjelotvornost terapije metforminom preporučljivo je dodati „bazalni” inzulin (jeftin, poboljšava parametre lipidni profil, ali zahtijeva samokontrolu i uzrokovati hipoglikemiju), PSM (jeftini, ali pridonose debljanju i uzrokovati hipoglikemiju) ili glitazoni ( skupo, ali nema opasnosti od hipoglikemije). Ako ne ciljnim glikemijski parametara, korisno je farmakoterapija pojačanje (vidi, Slika 2) za održavanje normalne parametre metabolizma glukoze.

Od listopada 2008. godine, konsenzus malo promjene (vidi sliku 3). Jačanje intervenciju u načinu života na svakom posjetu i praćenje HbA1c svaka 3 mjeseca., Kako bi se postigla razina HbA1c je < 7% и затем - каждые 6 мес. Терапия меняется, если HbA1C &ge- 7%. Данная модификация связана как с вхождением в клиническую практику новых классов препаратов (и-ДПП-IV, аналоги ГПП-1), так и окончанием нескольких крупномасштабных исследований (ACCORD, ADVANCE, VADT и др.), повлиявших на концепцию терапии. Основной задачей лечения СД типа 2 является нормализация гликемии до «нормального» или «субнормального» уровня, а также более жесткий контроль за артериальным давлением, липидами, массой тела, прокоагулологическим статусом, снижение инсулинорезистентности. Поскольку в отличие от СД типа 1, где улучшение гликемии приводит к прямому снижению риска развития и прогрессирования всех осложнений диабета, при СД типа 2 нормализация глюкозы уменьшает риск микроангиопатии. Вышеуказанные клинические исследования, направленные на достижение оптимальных значений гликемии при СД типа 2 не показали принципиального влияния на макрососудистые осложнения заболевания, в ряде из них «агрессивная» сахароснижающая терапия даже увеличивала общую смертность. В этой связи, основными рекомендованными препаратами для лечения СД типа 2 являются либо высокоактивные и недорогие вещества (инсулин, ПСМ), либо препараты, позитивно влияющие на вес (аналоги ГПП-1), безопасно снижающие инсулинорезистентность (пиоглитазон). Важно отметить, что в независимости от наличия или отсутствия любого другого препарата, на всех этапах лечения СД типа 2 присутствует метформин.

Preporuke istaknuti sljedeće značajke proizvoda:

* Dobro smanjenje glukoze u krvi (% -1,5 HbA1c);

* Dobro podnosi;

* Odsutnost hipoglikemije kao monoterapija;

* Unatoč utjecaja na apsorpciju vitamina B12, dugotrajno liječenje s metforminom jedva dovodi do anemije;

* Neutralnost s obzirom na debljanje, ili „meke” njegov pad;

* Gorgeous UKPDS podataka u smanjenu kardiovaskularnih bolesti kod dijabetesa tipa 2;

* Visoka sigurnost rizik mliječne acidoze (manje od 1 slučaj 100.000 pacijenata);

* Sigurnosti s početnim oslabljenom funkcijom bubrega (GFR > 30 ml / min).

Slika 3. Algoritam Dijabetes liječenje tipa 2 konsenzus ADA-EASD 2008

Nathan et al, Diabetes Care 2008-31 :. 1-11.

zaključak

Na temelju farmakodinamičke karakteristike, utječe na smanjenje glukoze (Prosječno 1,5% HA1c), odsustvo rizika hipoglikemija monoterapija, dodatni efekti na smanjenje vaskularne događaje i smrtnosti u bolesnika s dijabetesa tipa 2, metformin Ona preporučuje za uporabu kao prva linija droge u svijetu. Početna doza lijeka treba početi od 500-850 mg za vrijeme ili poslije obroka (poželjno uvečer), uz postupno titracijom do 500-850 mg tjedno. Prosječna terapijska doza može biti u rasponu 2000-2500 mg, povećanje doze po 3000 mg / dan je nepraktično. Prvi „test” točka djelotvornosti terapije normalizirati glukozu u postu, što omogućuje da se smanji nakon hranjenja diže glukoze u krvi. Međutim, metformin može imati dobar učinak za sve dane budući osim što smanjuje proizvodnju glukoze u jetri tijekom noći, droga poboljšava osjetljivost na inzulin tijekom cijelog dana.

Metformin se općenito dobro podnosi, to ne imati ozbiljne nuspojave, a rizik od mliječne acidoze je manje od 1 slučaj na 100.000 pacijenata.

književnost

1. Velika Britanija Potencijalni Dijabetes studijske grupe. kontrola glukoze u krvi kod intenzivne sulfonilureje ili inzulin u usporedbi s konvencionalnim liječenje i rizika komplikacija T2 DM (UKPDS 33) // Lancet. 1998- 352, 837-53.

2. Velika Britanija Potencijalni Dijabetes studijske grupe. Učinak intenzivne kontrole glukoze u krvi s metforminom o komplikacijama u pretilih bolesnika s T2 DM (UKPDS 34) // Lancet. 1998- 352, 854-65.

3. Daughertv A. mišjim modelima ateroskleroze // Am J Med Sci. 2002- 323, 3-10.

4. Mamputu J.C., Wiernsperger N.F., Reiner G. antiaterogenim svojstva metformina: eksperimentalni dokazi // Diabetes Metab. 2003- 29 6S71-6S76.

5. Hanssson G. K. Upala i imuni odgovor na aterosklerozu // Curi Atheroscler Rep. 1999- 1, 150-5.

6. Beekhuizen H. van Furth R. monocita prianjanje na ljudski vaskularni endotel // J Leukoc Biol. 1993- 54, 363-78.

7. Wiernsperger N.F., Bouskela E. mikrocirkulaciju inzulinska rezistencija i dijabetes: više od komplikacija // Dijabetes Metab. 2003- 29 6S77-6S87.

8. Esposito K. et al. Citokina milje teži upala u dijabetesa tipa 2 // Diabetes Care. 2003- 26, 1647-8.

9. Valensi P. et al. Učinci metformina na propusnosti kapilara na albumin u žena oboljelih od cikličkog aedema // Angiology. 1995., 46, 401-8.

10. Kiesewetter H. et al. Reolo učinak metformina na krvi bolesnika s dijetetski kontroliranim T2 DM // Clin Hemorheol, 1987, 7, 781-91.

11. Jansson PAE i sur. Učinak metformina na metabolizam masnog tkiva i perifernog krvnog protoka u ispitanika s NIDDM. Diabetes Care. 1996. 19, 160-4.

12. Kelly J.J. et al. Metabolički i hemodinamske učinke kratkoročne metformina uprave u normoternsive muškaraca // ASM J hipertenzija. 1995- 8 G15.

13. Sirtory et al. Metformin poboljšava perifernu vaskularnu protok u pacijenata s nonhyperlipidaemic arterijske bolesti kardiovaskularnog // J Pharmacol, 1984, 6, 914-923.

14. Nathan D. i sur Medicinski upravljanje hiperglikemije u dijabetesom tipa 2: konsenzus Algoritam za pokretanje i podešavanje terapije // Diabetes Care. 2008- 31: 1-11.